Optimization of sequential therapies to maximize extinction of resistant bacteria through collateral sensitivity

Énoncé du problème
La résistance aux antimicrobiens (RAM) constitue une menace critique pour la santé mondiale, le développement de nouveaux antibiotiques ne parvenant pas à suivre le rythme de l'évolution de la résistance. Bien que les thérapies combinées (administration simultanée de plusieurs médicaments) soient une stratégie courante, elles comportent des risques de toxicité et peuvent parfois accélérer la résistance. Les thérapies séquentielles, qui administrent les antibiotiques les uns après les autres, offrent une alternative prometteuse basée sur le phénomène de sensibilité collatérale (SC). La SC se produit lorsque la résistance bactérienne à un antibiotique augmente la sensibilité à un autre. Malgré le potentiel des régimes séquentiels guidés par la SC, il existe un manque de principes de conception quantitatifs pour optimiser le moment des changements de médicament afin de maximiser l'extinction bactérienne, en particulier sous des concentrations d'antibiotiques subinhibitoires où l'évolution de la résistance est une préoccupation majeure.

Méthodologie
Les auteurs développent un modèle stochastique de naissance-mort à quatre génotypes pour simuler la dynamique évolutive intra-hôte sous deux antibiotiques bactériostatiques (A et B). Le modèle suit quatre populations bactériennes :

• $x_0$: Type sauvage (sensible aux deux).
• $x_1$: Résistant à A, sensible à B.
• $x_2$: Résistant à B, sensible à A.
• $x_3$: Double-résistant (résistant aux deux).

Les caractéristiques clés du modèle incluent :

• Dynamique stochastique : Le système utilise un algorithme de saut tau pour simuler les événements de naissance, de mort et de mutation ($\mu_1$ pour l'acquisition de la résistance, $\mu_2$ pour sa perte).
• Changement séquentiel : Les simulations commencent avec l'antibiotique A. Après une période de changement $\tau$, l'antibiotique passe à B, puis revient à A, et ainsi de suite, pour une durée totale de traitement fixe $T$.
• Critères d'extinction : Une population est considérée comme éteinte si elle tombe en dessous d'un seuil de $0.05\gamma^{-1}$ (environ 5 individus), où $\gamma$ est lié à la capacité de charge.
• Paramètres : L'étude se concentre sur des concentrations subinhibitoires ($k=0.5$, représentant la CI50) et une SC réciproque forte ($k_{CS}=0.05$).

Contributions et résultats clés

1. Dépendance non linéaire de la période de changement :
   La probabilité d'extinction bactérienne dépend de manière non linéaire de la période de changement $\tau$.

   • Changement rapide ($\tau \to 0$) : N'entraîne aucune extinction car il n'y a pas assez de temps pour que les mutants résistants évoluent et dominent.
   • Changement optimal : La probabilité d'extinction augmente avec $\tau$ et présente des sauts par paliers alignés sur les événements de changement discrets (par exemple, passant de 1 à 2 changements).
   • Mécanisme : Les événements d'extinction se produisent peu de temps après un changement. Pour qu'une extinction se produise, la population doit d'abord évoluer pour être dominée par un génotype à résistance simple (par exemple, $x_1$ sous le médicament A). Lorsque le médicament passe à B, cette population dominante (devenue sensible) s'effondre. Si la population contient des nombres significatifs d'autres génotypes (type sauvage ou double-résistant), l'extinction est moins probable.

2. Cadre de distribution géométrique :
   Les auteurs proposent que l'extinction puisse être modélisée comme une série d'épreuves de Bernoulli (lancers de pièce) à chaque changement.

   • Ils ajustent la probabilité cumulative d'extinction à une distribution géométrique hiérarchique, $P_{ext} = 1 - (1 - p)^n$, où $p$ est la probabilité d'extinction par changement et $n$ le nombre de changements.
   • La probabilité par changement $p$ n'est pas constante ; elle augmente avec la période de changement $\tau$ et dépend du nombre de changements $n$. Un ajustement de la forme $p = \alpha\tau + \beta n$ prédit avec précision les probabilités cumulatives d'extinction.

3. Approximation heuristique :
   Les auteurs dérivent une heuristique analytique pour $p(\tau)$ basée sur trois distributions de temps clés :

   • Temps nécessaire aux mutants à résistance simple pour dominer la population.
   • Temps jusqu'à l'extinction suivant un changement.
   • Probabilité de non-dominance par des mutants à résistance simple.
     La formule résultante, $p(\tau) = p_d(\tau)[1 - p_r(\tau)]$, où $p_d$ est la probabilité de déclin et $p_r$ la probabilité de non-dominance, correspond avec succès aux données de simulation.

4. Sensibilité aux paramètres :

   • Sensibilité collatérale (SC) : Une SC réciproque forte est une condition nécessaire pour l'extinction à des doses subinhibitoires. À mesure que la SC s'affaiblit ($k_{CS}$ augmente), la probabilité d'extinction chute à près de zéro.
   • Dose d'antibiotique : La relation entre la dose et l'extinction est unimodale. À des doses très élevées (près de la CMI), l'extinction se produit indépendamment du changement. À des doses subinhibitoires intermédiaires, il existe une dose optimale qui maximise l'extinction. À des doses très faibles, la probabilité d'extinction diminue car l'afflux de mutants résistants ralentit.
   • Taux de mutation : De même que pour la dose, la probabilité d'extinction montre une dépendance unimodale aux taux de mutation. Des taux de mutation élevés peuvent conduire à l'émergence de souches double-résistantes ($x_3$), réduisant l'efficacité de l'extinction.

5. Front de Pareto des thérapies optimales :
   Il existe un compromis entre la maximisation de l'extinction et la minimisation de l'émergence de mutants double-résistants.

   • Des thérapies plus longues (plus de changements) augmentent la probabilité d'extinction mais augmentent également la probabilité d'apparition de $x_3$ si la population survit.
   • Les auteurs identifient un front de Pareto de périodes de changement optimales. Pour les paramètres étudiés, une période de changement de $\tau \approx 42$ est la plus susceptible de se situer sur ce front, permettant aux cliniciens de choisir entre maximiser l'extinction ou minimiser la résistance en ajustant le nombre de changements $n$.

Signification et affirmations
L'article prétend fournir des principes de conception quantitatifs pour les thérapies antibiotiques séquentielles in vitro et cliniques. En démontrant qu'une SC forte peut conduire à l'éradication bactérienne même à des concentrations subinhibitoires (où les monothérapies échouent), l'étude souligne le potentiel des régimes guidés par la SC pour supprimer l'évolution de la résistance.

Les auteurs soulignent que leur cadre stochastique capture directement la dynamique d'extinction, contrairement aux modèles déterministes précédents qui ne peuvent pas prédire l'éradication. Ils soutiennent que la clé du succès n'est pas seulement l'existence de la SC, mais le moment du changement : il faut attendre assez longtemps pour qu'un mutant à résistance simple domine la population avant de changer, mais pas trop longtemps pour que la double-résistance n'émerge. L'identification d'un front de Pareto offre un cadre pratique pour équilibrer les objectifs doubles d'éradication de l'infection et de prévention de l'évolution de la résistance pan-résistante.

L'étude conclut que, bien que le modèle soit minimal (deux médicaments, quatre génotypes), il isole les mécanismes fondamentaux du changement guidé par la SC et suggère que les thérapies séquentielles représentent une opportunité riche pour faire face à la crise des antibiotiques, avec des extensions potentielles au traitement du cancer et à des échelles épidémiologiques.