Unfolding of the disease-linked bank vole prion protein E200K in the context of PrPSc propagation

Les maladies à prions figurent parmi les pathologies les plus déroutantes et les plus mortelles connues de la médecine. Elles frappent le cerveau, provoquant un déclin rapide et la mort, pourtant elles ne sont causées ni par un virus ni par une bactérie. À la place, le coupable est une protéine mal repliée. Dans un corps sain, une protéine appelée PrP existe sous une forme normale et repliée. En cas de maladie, cette même protéine se tord pour prendre une forme rigide et anormale appelée PrPSc. Cette version anormale agit comme un moule, forçant les autres protéines normales à se tordre dans la même forme nocive, créant une réaction en chaîne qui détruit le tissu cérébral. Pendant des décennies, les scientifiques ont lutté pour comprendre exactement comment cette transformation se produit. Ils connaissent la forme finale et rigide de la protéine pathogène, mais ils ne peuvent pas voir le moment où la protéine saine décide de changer. Le mystère central est de savoir comment une protéine repliée et stable peut être incitée à se déplier juste assez pour être remodelée par le moule de la maladie.

Une équipe de chercheurs en Espagne et en France a examiné de plus près ce processus, en se concentrant sur une mutation génétique spécifique appelée E200K. Cette mutation est la cause la plus fréquente de la maladie à prions héréditaire chez l'homme, pourtant elle présente un paradoxe. La protéine portant cette mutation est seulement légèrement moins stable que la version normale, et sa forme globale semble presque identique. Malgré cette infime différence, les personnes porteuses de la mutation développent la maladie avec une rapidité et une certitude terrifiantes. Les chercheurs voulaient savoir si ce minuscule changement dans la structure de la protéine la rendait plus facile à déplier, ce qui expliquerait pourquoi la maladie se propage de manière aussi agressive. Ils ont utilisé une protéine modèle du campagnol de banque, un animal connu pour être exceptionnellement sensible aux maladies à prions, pour étudier le comportement de la protéine normale et de la protéine mutante E200K dans des conditions contrôlées.

Les scientifiques ont soumis les deux versions de la protéine à des températures croissantes, observant attentivement quelles parties de la molécule se relâcheraient en premier. Ils savaient que pour que la maladie se propage, la partie repliée et rigide de la protéine saine doit temporairement se déplier pour s'ajuster à la surface du moule de la maladie. En utilisant des techniques d'imagerie avancées qui suivent le mouvement d'atomes individuels, ils ont cartographié exactement comment la protéine se comportait lors de l'élévation de la température. Ils ont découvert que la toute première étape du processus de dépliement était essentiellement la même pour la protéine normale et la protéine mutante. Dans les deux cas, un segment spécifique situé près du début de la région repliée, environ entre les positions 121 et 140, était le plus susceptible de se desserrer et de devenir flexible. Cela a confirmé que la mutation ne modifie pas le chemin fondamental que prend la protéine lorsqu'elle commence à se désagréger.

Cependant, l'histoire ne s'est pas arrêtée là. Bien que le point de départ soit le même, les deux protéines se sont comportées différemment à mesure que la chaleur augmentait. La protéine normale, lorsqu'elle était chauffée à environ 50 degrés Celsius, commençait à s'agglutiner en de grands groupes collants qui ne revenaient pas facilement à leur forme originale. La protéine mutante, de manière surprenante, était plus résistante à cet agglomérat permanent. Lorsque les chercheurs ont chauffé la protéine mutante à 75 degrés Celsius puis l'ont laissée refroidir, une proportion beaucoup plus grande d'entre elle est revenue à son état sain original par rapport à la version normale. En fait, la protéine mutante formait beaucoup moins de ces grands groupes collants que la protéine normale dans les mêmes conditions. Cela suggère que la mutation E200K ne rend pas la protéine plus facile à déplier d'une manière qui favoriserait sa propagation une fois qu'un moule de la maladie est déjà présent.

Les chercheurs ont également testé si la protéine mutante était plus susceptible de se transformer spontanément en la forme pathogène sans aide extérieure. Ils ont placé la protéine dans une solution conçue pour encourager ce changement spontané et ont observé si elle se transformerait d'elle-même. Les résultats étaient clairs : la protéine mutante ne se convertissait pas en la forme pathogène plus souvent que la protéine normale. Les deux versions se sont comportées de manière presque identique lors de ce test, seule une petite fraction de chacune se transformant en la forme nocive. Cette découverte écarte l'idée que la mutation E200K rend simplement la protéine intrinsèquement instable ou sujette à des erreurs spontanées.

Alors, si la mutation ne rend pas la protéine plus facile à déplier ou plus susceptible de se replier de manière erronée de façon spontanée, pourquoi provoque-t-elle une maladie aussi dévastatrice ? Les auteurs suggèrent que la réponse réside dans la manière spécifique dont la mutation altère la surface de la protéine. Le passage d'un acide aminé chargé négativement à un acide aminé chargé positivement crée des zones de charge électrique sur la surface de la protéine qui ne sont pas présentes dans la version normale. Bien que la forme globale reste stable, ces zones électriques pourraient permettre à la protéine d'interagir différemment avec d'autres molécules ou cofacteurs du corps qui sont nécessaires pour déclencher le processus de conversion. La mutation ne rend peut-être pas la protéine plus facile à défaire, mais elle pourrait la rendre beaucoup plus apte à saisir les aides spécifiques nécessaires pour commencer la transformation.

L'étude met en lumière une distinction cruciale dans le fonctionnement des maladies à prions. Il y a l'événement initial, spontané, où la protéine saine se transforme pour la première fois en la forme pathogène, et il y a la propagation subséquente où cette forme pathogène force les autres protéines saines à changer. La mutation E200K semble avoir peu d'effet sur la seconde étape, la propagation de la maladie une fois qu'elle a commencé. Au lieu de cela, sa puissance provient probablement de la première étape, peut-être en rendant la protéine plus attractive pour les facteurs cellulaires qui déclenchent le changement initial. En démontant que les étapes de dépliement précoces sont presque identiques entre la protéine normale et la protéine mutante, les chercheurs ont réduit le champ de recherche de la cause de cette maladie agressive. Ils ont montré que la clé de la dangerosité de la mutation n'est pas une faiblesse générale de la structure de la protéine, mais un changement subtil et spécifique dans la façon dont elle interagit avec son environnement pour entamer le processus de destruction.