ACAD10 encodes two orphan enzymes in the ether lipid biosynthetic and salvage pathways

लगभग हर जानवर की कोशिकाओं के भीतर, एक नन्हे गोल कृमि (roundworm) से लेकर मनुष्य तक, वसा का एक विशिष्ट परिवार मौजूद होता है जो शरीर के आंतरिक कवच के रूप में कार्य करता है। इन्हें ईथर लिपिड (ether lipids) के रूप में जाना जाता है। कोशिका झिल्ली बनाने वाले अधिक सामान्य वसा के विपरीत, जो मानक रासायनिक बंधों द्वारा जुड़े होते हैं, ईथर लिपिड एक मजबूत और अधिक लचीले बंधन द्वारा जुड़े होते हैं। यह अनूठी संरचना उन्हें महत्वपूर्ण कार्य करने में सक्षम बनाती है: वे कोशिकाओं को संवाद करने में मदद करते हैं, ऊतकों को ऑक्सीकरण के हानिकारक प्रभावों से बचाते हैं, और कोशिका की बाहरी परत की तरलता बनाए रखते हैं। मनुष्यों में, ये अणु हमारी कोशिका झिल्लियों के सभी वसाओं के लगभग पांचवें हिस्से का निर्माण करते हैं। जब शरीर इनका सही ढंग से उत्पादन या पुनर्चक्रण (recycle) करने में विफल रहता है, तो इसके परिणाम गंभीर हो सकते हैं, जिससे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों, हृदय संबंधी समस्याओं और मधुमेह सहित कई गंभीर स्थितियां उत्पन्न हो सकती हैं।

द दशकों तक, वैज्ञानिक इस बात के सामान्य मानचित्र को समझते थे कि शरीर के भीतर इन वसाओं को शून्य से कैसे बनाया जाता है और पाचन द्वारा टूटने के बाद उन्हें कैसे ठीक किया जा सकता है। हालांकि, इस मानचित्र में दो स्पष्ट कमियां थीं। शोधकर्ता जानते थे कि आहार संबंधी वसाओं को पुनः उपयोग योग्य कोशिकीय घटकों में बदलने के लिए विशिष्ट रासायनिक चरणों की आवश्यकता होती है, और वे टेस्ट ट्यूब में इन चरणों को करने वाले एंजाइमों की गतिविधि का पता लगा सकते थे। फिर भी, वे उन कार्यों को करने के लिए जिम्मेदार वास्तविक प्रोटीन की पहचान नहीं कर सके। इन लुप्त हिस्सों को "ऑर्फ़न एंजाइम" (orphan enzymes) के रूप में जाना जाता था, यानी जैविक कार्य जिनके लिए कोई ज्ञात आनुवंशिक स्रोत नहीं था। यह जानने के बिना कि कौन से जीन इन एंजाइमों को कोड करते हैं, शरीर इन महत्वपूर्ण वसाओं का प्रबंधन कैसे करता है या क्यों कुछ आनुवंशिक भिन्नताएं रोग का कारण बन सकती हैं, इसे पूरी तरह से समझना असंभव था।

शोधकर्ताओं ने अब इन विशिष्ट प्रोटीनों की पहचान करके इन अंतरालों को भर दिया है जो इन कार्यों को निष्पादित करते हैं। यह अध्ययन ACAD10 नामक जीन पर केंद्रित है, जिसे पहले चयापचय विकारों (metabolic disorders) से जोड़ा गया था लेकिन जिसकी सटीक रासायनिक भूमिका एक रहस्य बनी हुई थी। कृमियों, चूहों और मनुष्यों में इस जीन का परीक्षण करके, वैज्ञानिकों ने पाया कि यह प्रोटीन एक दोहरे उद्देश्य वाले उपकरण के रूप में कार्य करता है। प्रोटीन का एक भाग 'काइनेज' (kinase) के रूप में कार्य करता है, जो एक एंजाइम है जो एक विशिष्ट प्रकार के आहार वसा में एक फॉस्फेट समूह जोड़ता है, जिससे उसे प्रभावी रूप से टैग किया जाता है ताकि कोशिका उसका पुन: उपयोग कर सके। दूसरा भाग 'फॉस्फेटेज' (phosphatase) के रूप में कार्य करता है, जो एक एंजाइम है जो एक अलग वसा अणु से फॉस्फेट समूह को हटा देता है, जो प्लेटलेट-एक्टिवेटिंग फैक्टर (platelet-activating factor) नामक एक शक्तिशाली संकेतक अणु बनाने के लिए आवश्यक कदम है।

शोधकर्ताओं ने अपनी जांच की शुरुआत राउंडवॉर्म C. elegans के आनुवंशिक ब्लूप्रिंट को देखकर की, जिसमें ACAD10 जीन का एक एकल संस्करण मौजूद है। उन्होंने प्रोटीन को अलग किया और विभिन्न वसाओं के साथ इसकी परस्पर क्रिया करने की क्षमता का परीक्षण किया। उन्होंने पाया कि प्रोटीन ने 1-O-अल्काइलग्लिसरॉल (1-O-alkylglycerol) को सफलतापूर्वक एक फॉस्फेट टैग दिया, जो एक वसा अणु है जो आहार से प्राप्त होता है और जिसे शरीर को पुनर्चक्रित करने की आवश्यकता होती है। इसने पुष्टि की कि ACAD10 वह बहुप्रतीक्षित एंजाइम है जो 'साल्वेज पाथवे' (salvage pathway) के पहले चरण के लिए जिम्मेदार है। यह समझने के लिए कि यह कैसे काम करता है, टीम ने प्रोटीन के सक्रिय स्थल (active site) की त्रि-आयामी संरचना निर्धारित की, जिससे परमाणुओं की सटीक व्यवस्था का पता चला जो वसा अणु को पकड़ने और फॉस्फेट टैग जोड़ने की अनुमति देती है। उन्होंने यह भी दिखाया कि इस कार्य के लिए प्रोटीन को एक विशिष्ट सहायक अणु, एसिटाइल-CoA (acetyl-CoA) की आवश्यकता होती है, जो यह समझाता है कि पिछले अध्ययनों में इस एंजाइम को पहचानना कठिन क्यों रहा था।

इसके बाद, टीम ने दूसरे लापता हिस्से की ओर रुख किया: वह एंजाइम जो प्लेटलेट-एक्टिवेटिंग फैक्टर बनाने में मदद करने के लिए फॉस्फेट समूह को हटाता है। उसी वर्म प्रोटीन का उपयोग करते हुए, उन्होंने प्रदर्शित किया कि यह एक विशिष्ट वसा अग्रदूत (precursor) से फॉस्फेट समूह को हटा सकता है जिसमें एक छोटी एसिटाइल पूंछ (acetyl tail) होती है, लेकिन लंबी पूंछ वाले वसा से नहीं। यह चयनात्मकता दशकों पहले वर्णित रहस्यमय ऑर्फ़न एंजाइम के व्यवहार से मेल खाती है। ऐसे कृमियों का निर्माण करके जिनमें ACAD10 जीन की कमी थी, शोधकर्ताओं ने देखा कि ये जीव अपने कोशिकीय भंडारों में आहार संबंधी वसा को शामिल करने में असमर्थ थे। कृमियों की आयु भी कम हो गई और उनके प्रजनन में भी कमी आई, जो इस पुनर्चक्रण प्रणाली के जैविक महत्व को रेखांकित करता है।

यह देखने के लिए कि क्या ये निष्कर्ष स्तनधारियों पर लागू होते हैं, शोधकर्ताओं ने उन चूहों का अध्ययन किया जिन्हें आनुवंशिक रूप से ACAD10 जीन की कमी के लिए इंजीनियर किया गया था। जब इन चूहों को एक विशिष्ट प्रकार के फैट अल्कोहल से युक्त आहार दिया गया, तो उनके यकृत (livers) में ईथर लिपिड के स्तर को बढ़ाने में विफलता मिली, जबकि सामान्य चूहों के यकृत में ऐसा हुआ। इसने पुष्टि की कि स्तनधारियों में भी साल्वेज पाथवे के लिए यह प्रोटीन आवश्यक है। दिलचस्प बात यह है कि बिना जीन वाले चूहों में प्लेटलेट-एक्टिवेटिंग फैक्टर का स्तर भी कम पाया गया, जिससे पता चलता है कि वही प्रोटीन शून्य से इस संकेतक अणु को बनाने के लिए आवश्यक फॉस्फेटेज गतिविधि के लिए भी जिम्मेदार है। अध्ययन ने आगे स्पष्ट किया कि जबकि एक संबंधित प्रोटीन, ACAD11, इनमें से कुछ क्षमताओं को साझा करता है, यह पूरी तरह से ACAD10 की जगह नहीं ले सकता, जो यह दर्शाता है कि दोनों प्रोटीन वसा चयापचय में विशिष्ट लेकिन ओवरलैपिंग भूमिकाएं निभाते हैं।

शोध प्रयोगशाला से आगे बढ़कर वास्तविक दुनिया के स्वास्थ्य तक विस्तृत हुआ। वैज्ञानिकों ने अकिमेल ओ'ओधाम (Akimel O'odham) जनजाति के सदस्यों के रक्त नमूनों का विश्लेषण किया, जो टाइप 2 मधुमेह की उच्च व्यापकता वाली आबादी है। उन्होंने उन व्यक्तियों पर ध्यान केंद्रित किया जिनमें ACAD10 जीन के विशिष्ट आनुवंशिक संस्करण मौजूद थे, जिन्हें पहले मधुमेह जोखिम से जोड़ा गया था। विश्लेषण से पता चला कि इन विविधताओं वाले लोगों में बिना विविधताओं वाले लोगों की तुलना में उनके रक्त में प्लेटलेट-एक्टिवेटिंग फैक्टर का स्तर काफी कम था। यह निष्कर्ष एक आनुवंशिक अंतर, वसा चयापचय में व्यवधान और एक प्रमुख चयापचय रोग के बीच एक सीधा आणविक संबंध प्रदान करता है। यह सुझाव देता है कि इन विशिष्ट वसाओं का उचित प्रबंधन करने में असमर्थता इन व्यक्तियों में मधुमेह के विकास में एक योगदान देने वाला कारक हो सकती है।

अध्ययन ने इस प्रोटीन के कार्य के बारे में एक प्रतिस्पर्धी सिद्धांत को भी संबोधित किया। पिछले शोध ने सुझाव दिया था कि ACAD10 और उसका साथी ACAD11 मुख्य रूप से 4-हाइड्रॉक्सी एसिड नामक एक अलग प्रकार के वसा को तोड़ने में शामिल हैं। हालांकि, जब शोधकर्ताओं ने ACAD10 जीन की कमी वाले चूहों के रक्त में इन एसिड के स्तर को मापा, तो उन्हें सामान्य चूहों की तुलना में कोई अंतर नहीं मिला। यह परिणाम बताता है कि हालांकि प्रोटीन में टेस्ट ट्यूब में इन अणुओं के साथ बातचीत करने की कुछ क्षमता हो सकती है, लेकिन जीवित जानवरों में इसकी प्राथमिक और सबसे महत्वपूर्ण भूमिका ईथर लिपिड के प्रबंधन में है। शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि एंजाइम का मुख्य कार्य शरीर के ईथर लिपिड आपूर्ति के लिए एक द्वारपाल (gatekeeper) के रूप में कार्य करना है, यह सुनिश्चित करना कि आहार संबंधी वसा का बचाव किया जा सके और आवश्यक संकेतक अणुओं का उत्पादन किया जा सके।

ACAD10 प्रोटीन के भीतर छिपे दो ऑर्फ़न एंजाइमों की पहचान करके, यह कार्य जैव रसायन (biochemistry) की एक लंबे समय से चली आ रही पहेली को सुलझाता है। यह प्रकट करता है कि एक ही प्रोटीन शरीर में वसा के प्रवाह को नियंत्रित करने के लिए दो विपरीत रासायनिक कार्य—फॉस्फेट समूह जोड़ना और हटाना—कर सकता है। यह खोज न केवल यह बताती है कि ईथर लिपिड कैसे बनाए जाते हैं और पुनर्चक्रित किए जाते हैं, बल्कि चयापचय रोगों के कारणों के बारे में एक नया दृष्टिकोण भी प्रदान करती है। यह सुझाव देता है कि इस विशिष्ट आनुवंशिक मार्ग में भिन्नताएं टाइप 2 मधुमेह जैसी स्थितियों के लिए एक प्रमुख कारक हो सकती हैं, जो मानव स्वास्थ्य को प्रभावित करने के लिए आहार संबंधी वसा और आनुवंशिक संरचना कैसे परस्पर क्रिया करती है, इस पर भविष्य के अनुसंधान के द्वार खोलती है।