ACAD10 encodes two orphan enzymes in the ether lipid biosynthetic and salvage pathways
本研究确定了 ACAD10 是长期以来寻找的、负责磷酸化 1-O-烷基甘油以及去磷酸化 1-O-烷基-2-乙酰-sn-甘油-3-磷酸的酶，从而完成了醚脂生物合成与回收途径，并将该酶的遗传变异与 2 型糖尿病风险联系起来。
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在几乎所有动物的细胞内，从微小的圆线虫到人类，都存在着一类特殊的脂肪家族，它们充当着身体内部的盾牌。这些被称为醚脂（ether lipids）。与构成细胞膜的更常见的、通过标准化学键连接的脂肪不同，醚脂通过一种更强、更具韧性的化学键连接。这种独特的结构使其能够执行关键的任务：它们帮助细胞进行通信，保护组织免受氧化损伤的影响，并维持细胞外层的流动性。在人类体内，这些分子约占我们细胞膜中所有脂肪的五分之一。当身体无法正确产生或回收这些分子时，后果可能非常严重，导致一系列严重的疾病，包括神经退行性疾病、心脏问题和糖尿病。
几十年来，科学家们已经了解了体内从头合成这些脂肪以及在消化后如何修复它们的总体图谱。然而，这个图谱有两个明显的漏洞。研究人员知道，将膳食脂肪转化为可利用的细胞组分需要特定的化学步骤，并且他们可以在试管中检测到执行这些步骤的酶的活性，但他们却无法识别出负责这项工作的实际蛋白质。这些缺失的部分被称为“孤儿酶”（orphan enzymes），即只有生物功能而没有已知遗传来源的功能。由于不知道哪些基因编码了这些酶，人们就无法完全理解身体是如何管理这些至关重要的脂肪，或者为什么某些遗传变异会导致疾病。
现在，一组研究人员通过鉴定出执行这些缺失任务的具体蛋白质，填补了这些空白。该研究围绕一个名为 ACAD10 的基因展开，该基因此前曾被认为与代谢紊乱有关，但其确切的化学作用一直是个谜。通过在蠕虫、小鼠和人类身上检查该基因，科学家们发现它产生的蛋白质具有双重用途。该蛋白质的一部分作为激酶（kinase）发挥作用，即一种能为特定类型的膳食脂肪添加磷酸基团的酶，从而有效地为细胞标记该脂肪以便重复利用。另一部分则作为磷酸酶（phosphatase）发挥作用，即一种能从另一种脂肪分子中移除磷酸基团的酶，这是制造一种名为血小板激活因子（platelet-activating-factor）的强效信号分子的必要步骤。
研究人员首先通过观察具有单一版本 ACAD10 基因的圆线虫 C. elegans 的遗传蓝图开始了他们的调查。他们分离出该蛋白质，并测试了它与各种脂肪相互作用的能力。他们发现，该蛋白质成功地为 1-O-烷基甘油（一种源自饮食且身体需要回收的脂肪分子）添加了磷酸标签。这证实了 ACAD10 正是寻找已久的、负责回收途径第一步的酶。为了理解这一过程是如何运作的，团队确定了该蛋白质活性位点的三维结构，揭示了允许它抓取脂肪分子并附着磷酸标签的原子精确排列方式。他们还表明，该蛋白质需要一个特定的辅助分子——乙酰辅酶 A（acetyl-CoA）才能发挥作用，这解释了为什么这种酶在之前的研究中难以被发现。
接下来，团队转向第二个缺失的部分：即帮助构建血小板激活因子的、负责移除磷酸基团的酶。利用同样的蠕虫蛋白，他们证明了该蛋白可以从一种含有短乙酰尾部的特定脂肪前体中剥离磷酸基团，但不能从带有较长尾部的脂肪中剥离。这种选择性与几十年前描述的神秘孤儿酶的行为相吻合。通过培育缺乏 ACAD10 基因的蠕虫，研究人员观察到这些动物不再能够将膳食脂肪纳入自身的细胞储备中。这些蠕虫的寿命也缩短了，且后代数量减少，凸显了这一回收系统的生物学重要性。
为了观察这些发现是否适用于哺乳动物，研究人员研究了经过基因工程改造、缺乏 ACAD10 基因的小鼠。当这些小鼠摄入补充了特定类型脂肪醇的饮食时，它们的肝脏无法增加醚脂水平，而正常小鼠的肝脏则可以。这证实了该蛋白质在哺乳动物中对于回收途径同样至向关键。有趣的是，缺乏该基因的小鼠体内血小板激活因子的水平也较低，这表明相同的蛋白质也负责构建这种信号分子所需的磷酸酶活性。研究进一步阐明，虽然相关的 ACAD11 蛋白也具有其中一些能力，但它不能完全替代 ACAD10，这表明两种蛋白质在脂肪代谢中扮演着既有区别又相互重叠的角色。
研究范围从实验室延伸到了现实世界的健康领域。科学家们分析了阿基梅尔·奥达姆族（Akimel O'odham）成员的血液样本，该族群中 2 型糖尿病的发病率较高。他们重点关注了携带与糖尿病风险相关的特定 ACAD10 基因变异的个体。分析显示，与没有这些变异的人相比，携带这些变异的人血液中的血小板激活因子水平显著降低。这一发现提供了分子层面的直接联系，将遗传差异、脂肪代谢紊乱与重大代谢疾病联系在一起。这表明，无法妥善管理这些特定脂肪可能是这些人发生糖尿病的一个促成因素。
该研究还探讨了一个关于该蛋白质功能的竞争性理论。此前的研究曾认为 ACAD10 及其搭档 ACAD11 主要参与分解另一种类型的脂肪，即 4-羟基酸。然而，当研究人员测量缺乏 ACAD10 基因的小鼠血液中的这些酸的水平时，发现与正常小鼠相比没有差异。这一结果表明，虽然该蛋白质在试管中可能具有与这些分子相互作用的能力，但它在活体动物中最主要且最关键的角色是管理醚脂。研究人员得出结论，该酶的主要职责是作为身体醚脂供应的守门人，确保膳食脂肪可以被回收利用，并且必需的信号分子能够被生产出来。
通过鉴定出隐藏在 ACAD10 蛋白质中的两种孤儿酶，这项工作解决了生物化学领域的一个长期谜题。它揭示了单个蛋白质如何执行两种相反的化学任务——添加和移除磷酸基团——以调节体内脂肪的流动。这一发现不仅完成了关于醚脂如何制造和回收的图谱，也为代谢疾病的成因提供了新的视角。它表明，这一特定遗传途径的变异可能是诸如 2 型糖尿病等疾病的关键因素，为未来研究膳食脂肪与遗传构成如何相互作用以影响人类健康打开了大门。
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