ACAD10 encodes two orphan enzymes in the ether lipid biosynthetic and salvage pathways

À l'intérieur des cellules de presque tous les animaux, du minuscule nématode à l'être humain, existe une famille spécialisée de graisses qui agit comme le bouclier interne du corps. On les appelle les éther lipides. Contrairement aux graisses plus communes qui composent les membranes cellulaires, lesquelles sont maintenues par des liaisons chimiques standards, les éther lipides sont reliés par une liaison plus forte et plus résiliente. Cette structure unique leur permet d'accomplir des tâches critiques : elles aident les cellules à communiquer, protègent les tissus contre les effets nocifs de l'oxydation et maintiennent la fluidité de la couche externe de la cellule. Chez l'homme, ces molécules constituent environ un cinquième de toutes les graisses de nos membranes cellulaires. Lorsque le corps ne parvient pas à les produire ou à les recycler correctement, les conséquences peuvent être graves, menant à un éventail de conditions sérieuses, notamment des maladies neurodégénératives, des problèmes cardiaques et le diabète.

Pendant des décennies, les scientifiques comprenaient la carte générale de la manière dont ces graisses sont construites à partir de zéro à l'intérieur du corps et comment elles peuvent être réparées après avoir été décomposées par la digestion. Cependant, la carte présentait deux lacunes béantes. Les chercheurs savaient que des étapes chimiques spécifiques étaient nécessaires pour transformer les graisses alimentaires en composants cellulaires utilisables, et ils pouvaient détecter l'activité des enzymes qui effectuaient ces étapes dans des éprouvettes. Pourtant, ils ne parvenaient pas à identifier les protéines réelles responsables de ce travail. Ces pièces manquantes étaient connues sous le nom d'« enzymes orphelines », des fonctions biologiques sans source génétique connue. Sans savoir quels gènes codaient pour ces enzymes, il était impossible de comprendre pleinement comment le corps gère ces graisses vitales ou pourquoi certaines variations génétiques pourraient mener à la maladie.

Une équipe de chercheurs a maintenant comblé ces lacunes en identifiant la protéine spécifique qui accomplit ces tâches manquantes. L'étude se concentre sur un gène appelé ACAD10, qui avait été précédemment lié à des troubles métaboliques mais dont le rôle chimique exact restait un mystère. En examinant ce gène chez les vers, les souris et les humains, les scientifiques ont découvert que la protéine qu'il produit agit comme un outil à double usage. Une partie de la protéine fonctionne comme une kinase, une enzyme qui ajoute un groupe phosphate à un type spécifique de graisse alimentaire, la marquant ainsi pour que la cellule puisse la réutiliser. L'autre partie agit comme une phosphatase, une enzyme qui retire un groupe phosphate d'une autre molécule de graisse, une étape nécessaire à la création d'une molécule de signalisation puissante appelée facteur activateur de plaquettes.

Les chercheurs ont commencé leur investigation en examinant le blueprint génétique du nématode C. elegans, qui possède une version unique du gène ACAD10. Ils ont isolé la protéine et ont testé sa capacité à interagir avec diverses graisses. Ils ont découvert que la protéine ajoutait avec succès une étiquette de phosphate au 1-O-alkylglycérol, une molécule de graisse dérivée de l'alimentation que le corps doit recycler. Cela a confirmé qu'ACAD10 est l'enzyme tant recherchée responsable de la première étape de la voie de sauvetage. Pour comprendre comment cela fonctionnait, l'équipe a déterminé la structure tridimensionnelle du site actif de la protéine, révélant l'arrangement précis des atomes qui lui permettent de saisir la molécule de graisse et d'y attacher l'étiquette phosphate. Ils ont également montré que la protéine nécessite une molécule d'aide spécifique, l'acétyl-CoA, pour fonctionner, expliquant pourquoi cette enzyme avait été difficile à repérer lors d'études précédentes.

Ensuite, l'équipe s'est attaquée à la seconde pièce manquante : l'enzyme qui retire un groupe phosphate pour aider à la construction du facteur activateur de plaquettes. En utilisant la même protéine de ver, ils ont démontré qu'elle pouvait arracher le groupe phosphate d'un précurseur de graisse spécifique contenant une courte queue d'acétyle, mais pas de graisses possédant des queues plus longues. Cette sélectivité correspondait au comportement de l'énigmatique enzyme orpheline décrite au cours des décennies précédentes. En créant des vers dépourvus du gène ACAD10, les chercheurs ont observé que ces animaux ne pouvaient plus incorporer les graisses alimentaires dans leurs propres réserves cellulaires. Les vers avaient également une espérance de vie plus courte et produisaient moins de descendants, soulignant l'importance biologique de ce système de recyclage.

Pour voir si ces résultats s'appliquaient aux mammifères, les chercheurs ont étudié des souris qui avaient été génétiquement modifiées pour être dépourvues du gène ACAD10. Lorsqu'on a nourri ces souris avec un régime supplémenté par un type spécifique d'alcool gras, leurs foies n'ont pas augmenté leurs niveaux d'éther lipides, contrairement aux foies de souris normales. Cela a confirmé que la protéine est essentielle à la voie de sauvetage chez les mammifères également. Curieusement, les souris dépourvues du gène présentaient aussi des niveaux plus bas de facteur activateur de plaquettes, suggérant que la même protéine est également responsable de l'activité phosphatase nécessaire à la construction de cette molécule de signalisation à partir de zéro. L'étude a également clarifié que, bien qu'une protéine apparentée, ACAD11, partage certaines de ces capacités, elle ne peut pas remplacer pleinement ACAD10, indiquant que les deux protéines jouent des rôles distincts mais chevauchants dans le métabolisme des graisses.

La recherche s'est étendue au-delà du laboratoire pour toucher à la santé humaine réelle. Les scientifiques ont analysé des échantillons de sang provenant de membres de la tribu Akimel O'odham, une population présentant une prévalence élevée de diabète de type 2. Ils se sont concentrés sur les individus porteurs de variations génétiques spécifiques du gène ACAD10 qui avaient été précédemment associées au risque de diabète. L'analyse a révélé que les personnes présentant ces variations avaient des niveaux de facteur activateur de plaquettes dans le sang significativement plus bas que celles qui ne les possédaient pas. Cette découverte fournit un lien moléculaire direct entre une différence génétique, une perturbation du métabolisme des graisses et une maladie métabolique majeure. Elle suggère que l'incapacité à gérer correctement ces graisses spécifiques pourrait être un facteur contributif au développement du diabète chez ces individus.

L'étude a également abordé une théorie concurrente concernant la fonction de cette protéine. Des recherches antérieures avaient suggéré qu'ACAD10 et son partenaire ACAD11 étaient principalement impliqués dans la décomposition d'un autre type de graisse appelé acides 4-hydroxy. Cependant, lorsque les chercheurs ont mesuré les niveaux de ces acides dans le sang de souris dépourvues d'ACAD10, ils n'ont trouvé aucune différence par rapport aux souris normales. Ce résultat suggère que, bien que la protéine puisse avoir une certaine capacité à interagir avec ces molécules dans une éprouvette, son rôle principal et le plus critique chez les animaux vivants est la gestion des éther lipides. Les chercheurs ont conclu que le rôle principal de l'enzyme est d'agir comme un gardien de l'approvisionnement en éther lipides du corps, garantissant que les graisses alimentaires puissent être récupérées et que les molécules de signalisation essentielles puissent être produites.

En identant les deux enzymes orphelines cachées au sein de la protéine ACAD10, ce travail résout un puzzle de longue date en biochimie. Il révèle qu'une seule protéine peut accomplir deux tâches chimiques opposées — ajouter et retirer des groupes phosphate — pour réguler le flux des graisses dans le corps. Cette découverte non seulement complète la carte de la fabrication et du recyclage des éther lipides, mais offre également une nouvelle perspective sur les causes des maladies métaboliques. Elle suggère que les variations de cette voie génétique spécifique pourraient être un facteur clé dans des conditions comme le diabète de type 2, ouvrant la porte à de futures recherches sur la manière dont les graisses alimentaires et le patrimoine génétique interagissent pour influencer la santé humaine.