ACAD10 encodes two orphan enzymes in the ether lipid biosynthetic and salvage pathways

All'interno delle cellule di quasi ogni animale, dal minuscolo verme cilindrico all'essere umano, esiste una famiglia specializzata di grassi che agisce come scudo interno del corpo. Questi sono noti come lipidi eterei. A differenza dei grassi più comuni che compongono le membrane cellulari, i quali sono tenuti insieme da legami chimici standard, i lipidi eterei sono connessi da un legame più forte e resiliente. Questa struttura unica permette loro di svolgere compiti critici: aiutano le cellule a comunicare, proteggono i tessuti dagli effetti dannosi dell'ossidazione e mantengono la fluidità dello strato esterno della cellula. Negli esseri umani, queste molecole costituiscono circa un quinto di tutti i grassi nelle nostre membrane cellulari. Quando il corpo non riesce a produrli o a riciclarli correttamente, le conseguenze possono essere gravi, portando a una gamma di condizioni serie, tra cui malattie neurodegenerative, problemi cardiaci e diabete.

Per decenni, gli scienziati hanno compreso la mappa generale di come questi grassi vengano costruiti da zero all'interno del corpo e di come possano essere riparati dopo essere stati scomposti dalla digestione. Tuttavia, la mappa presentava due lacune evidenti. I ricercatori sapevano che erano necessari specifici passaggi chimici per trasformare i grassi alimentari in componenti cellulari utilizzabili, e potevano rilevare l'attività degli enzimi che eseguivano questi passaggi in provetta. Eppure, non riuscivano a identificare le proteine effettive responsabili di tale lavoro. Questi pezzi mancanti erano noti come "enzimi orfani", funzioni biologiche prive di una nota fonte genetica. Senza sapere quali geni codificassero per questi enzimi, era impossibile comprendere appieno come il corpo gestisca questi grassi vitali o perché certe variazioni genetiche possano portare a malattie.

Un team di ricercatori ha ora colmato queste lacune identificando la proteina specifica che svolge questi compiti mancanti. Lo studio si concentra su un gene chiamato ACAD10, che era stato precedentemente collegato a disturbi metabolici, ma il cui esatto ruolo chimico rimaneva un mistero. Esaminando questo gene in vermi, topi e umani, gli scienziati hanno scoperto che la proteina che produce agisce come uno strumento a duplice scopo. Una parte della proteina funziona come una chinasi, un enzima che aggiunge un gruppo fosfato a un tipo specifico di grasso alimentare, etichettandolo efficacemente in modo che la cellula possa riutilizzarlo. L'altra parte agisce come una fosfatasi, un enzima che rimuove un gruppo fosfato da una diversa molecola di grasso, un passaggio necessario per la creazione di una potente molecola di segnalazione chiamata fattore attivante piastrinico.

I ricercatori hanno iniziato la loro indagine osservando il progetto genetico del nematode C. elegans, che possiede una singola versione del gene ACAD10. Hanno isolato la proteina e testato la sua capacità di interagire con vari grassi. Hanno scoperto che la proteina aggiunge con successo un tag di fosfato al 1-O-alchilglicerolo, una molecola di grasso derivata dalla dieta che il corpo deve riciclare. Ciò ha confermato che ACAD10 è l'enzima tanto ricercato responsabile del primo passaggio della via di salvataggio. Per capire come ciò avvenisse, il team ha determinato la struttura tridimensionale del sito attivo della proteina, rivelando la precisa disposizione degli atomi che le permette di afferrare la molecola di grasso e attaccare il tag di fosfato. Hanno anche dimostrato che la proteina richiede una specifica molecola ausiliaria, l'acetil-CoA, per funzionare, spiegando perché questo enzima fosse stato difficile da individuare negli studi precedenti.

Successivamente, il team si è concentrato sul secondo pezzo mancante: l'enzima che rimuove un gruppo fosfato per aiutare la costruzione del fattore attivante piastrinico. Utilizzando la stessa proteina del verme, hanno dimostrato che essa può rimuovere il gruppo fosfato da un particolare precursore del grasso che contiene una corta coda acetilica, ma non da grassi con code più lunghe. Questa selettività corrispondeva al comportamento del misterioso enzima orfano descritto nei decenni precedenti. Creando vermi privi del gene ACAD10, i ricercatori hanno osservato che questi animali non erano più in grado di incorporare i grassi alimentari nelle proprie riserve cellulari. I vermi vivevano anche vite più brevi e producevano meno prole, evidenziando l'importanza biologica di questo sistema di riciclo.

Per vedere se questi risultati si applicassero ai mammiferi, i ricercatori hanno studiato topi che erano stati geneticamente ingegnerizzati per essere privi del gene ACAD10. Quando a questi topi è stata somministrata una dieta integrata con un tipo specifico di alcol grasso, i loro fegati non sono riusciti ad aumentare i livelli di lipidi eterei, a differenza dei fegati dei topi normali. Ciò ha confermato che la proteina è essenziale per la via di salvataggio anche nei mammiferi. Interessante è che i topi privi del gene mostravano anche livelli più bassi di fattore attivante piastrinico, suggerendo che la stessa proteina sia responsabile dell'attività fosfatasica necessaria per costruire questa molecola di segnalazione da zero. Lo studio ha inoltre chiarito che, sebbene una proteina correlata, ACAD11, condivida alcune di queste abilità, non può sostituire completamente ACAD10, indicando che entrambi le proteine svolgono ruoli distinti ma sovrapposti nel metabolismo dei grassi.

La ricerca si è estesa oltre il laboratorio alla salute umana reale. Gli scienziati hanno analizzato campioni di sangue appartenenti alla tribù degli Akimel O'odham, una popolazione con un'alta prevalenza di diabete di tipo 2. Si sono concentrati sugli individui che presentavano specifiche variazioni genetiche nel gene ACAD10, che erano state precedentemente associate al rischio di diabete. L'analisi ha rivelato che le persone con tali variazioni avevano livelli significativamente inferiori di fattore attivante piastrinico nel sangue rispetto a quelle senza tali variazioni. Questa scoperta fornisce un collegamento molecolare diretto tra una differenza genetica, una interruzione nel metabolismo dei grassi e una grande malattia metabolica. Suggerisce che l'incapacità di gestire correttamente questi specifici grassi possa essere un fattore contribuente allo sviluppo del diabete in questi individui.

Lo studio ha affrontato anche una teoria concorrente riguardo alla funzione di questa proteina. Ricerche precedenti avevano suggerito che ACAD10 e la sua compagna ACAD11 fossero coinvolte principalmente nella scomposizione di un altro tipo di grasso chiamato acidi 4-idrossilici. Tuttavia, quando i ricercatori hanno misurato i livelli di questi acidi nel sangue di topi privi del gene ACAD10, non hanno trovato differenze rispetto ai topi normali. Questo risultato suggerisce che, sebbene la proteina possa avere una certa capacità di interagire con queste molecole in provetta, il suo ruolo primario e più critico negli animali viventi è la gestione dei lipidi eterei. I ricercatori hanno concluso che l'enzima ha il compito principale di agire come guardiano per la scorta di lipidi eterei del corpo, assicurando che i grassi alimentari possano essere salvati e che le molecole di segnalazione essenziali possano essere prodotte.

Identificando i due enzimi orfani nascosti all'interno della proteina ACAD10, questo lavoro risolve un enigma biochimico di lunga data. Rivela che una singola proteina può svolgere due compiti chimici opposti — aggiungere e rimuovere gruppi fosfato — per regolare il flusso dei grassi nel corpo. Questa scoperta non solo completa la mappa di come i lipidi eterei vengano prodotti e riciclati, ma offre anche una nuova prospettiva sulle cause delle malattie metaboliche. Suggerisce che le variazioni in questo specifico percorso genetico potrebbero essere un fattore chiave in condizioni come il diabete di tipo 2, aprendo la porta a ricerche future su come i grassi alimentari e la costituzione genetica interagiscano per influenzare la salute umana.