ACAD10 encodes two orphan enzymes in the ether lipid biosynthetic and salvage pathways

Dentro das células de quase todos os animais, desde o minúsculo verme redondo até o ser humano, existe uma família especializada de gorduras que atua como o escudo interno do corpo. Estas são conhecidas como lipídios éter. Ao contrário das gorduras mais comuns que compõem as membranas celulares, as quais são mantidas unidas por ligações químicas padrão, os lipídios éter são conectados por uma ligação mais forte e resiliente. Esta estrutura única permite-lhes realizar tarefas críticas: ajudam as células a comunicar-se, protegem os tecidos dos efeitos prejudiciais da oxidação e mantêm a fluidez da camada externa da célula. Nos seres humanos, estas moléculas constituem cerca de um quinto de todas as gorduras nas nossas membranas celulares. Quando o corpo falha em produzi-las ou reciclá-las corretamente, as consequências podem ser graves, levando a uma gama de condições sérias, incluindo doenças neurodegenerativas, problemas cardíacos e diabetes.

Durante décadas, os cientistas compreenderam o mapa geral de como estas gorduras são construídas do zero dentro do corpo e como podem ser reparadas após serem decompostas pela digestão. No entanto, o mapa tinha dois buracos gritantes. Os investigadores sabiam que eram necessárias etapas químicas específicas para transformar as gorduras dietéticas de volta em componentes celulares utilizáveis, e conseguiam detetar a atividade das enzimas que realizavam estas etapas em tubos de ensaio. Contudo, não conseguiam identificar as proteínas reais responsáveis por realizar este trabalho. Estas peças em falta eram conhecidas como "enzimas órfãs", funções biológicas sem uma origem genética conhecida. Sem saber quais os genes que codificavam estas enzimas, era impossível compreender totalmente como o corpo gere estas gorduras vitais ou por que certas variações genéticas podem levar à doença.

Uma equipa de investigadores preencheu agora estas lacunas ao identificar a proteína específica que realiza estas tarefas em falta. O estudo centra-se num gene chamado ACAD10, que anteriormente tinha sido associado a distúrbios metabólicos, mas cujo papel químico exato permanecia um mistério. Ao examinar este gene em vermes, ratos e humanos, os cientistas descobriram que a proteína que ele produz atua como uma ferramenta de dupla função. Uma parte da proteína funciona como uma quinase, uma enzima que adiciona um grupo fosfato a um tipo específico de gordura dietética, efetivamente marcando-a para que a célula possa reutilizá-la. A outra parte atua como uma fosfatase, uma enzima que remove um grupo fosfato de uma molécula de gordura diferente, um passo necessário para a criação de uma potente molécula de sinalização chamada fator de ativação plaquetária.

Os investigadores começaram a sua investigação analisando o projeto genético do verme redondo C. elegans, que possui uma única versão do gene ACAD10. Isolaram a proteína e testaram a sua capacidade de interagir com várias gorduras. Descobriram que a proteína adicionava com sucesso uma etiqueta de fosfato ao 1-O-alquilglicerol, uma molécula de gordura derivada da dieta que o corpo precisa de reciclar. Isto confirmou que o ACAD10 é a enzima tão procurada responsável pela primeira etapa da via de salvamento. Para compreender como isto funcionava, a equipa determinou a estrutura tridimensional do sítio ativo da proteína, revelando o arranjo preciso de átomos que permite agarrar a molécula de gordura e anexar a etiqueta de fosfato. Eles também demonstraram que a proteína requer uma molécula auxiliar específica, o acetil-CoA, para funcionar, explicando por que razão esta enzima tinha sido difícil de detetar em estudos anteriores.

Em seguida, a equipa passou para a segunda peça em falta: a enzima que remove um grupo fosfato para ajudar na construção do fator de ativação plaquetária. Utilizando a mesma proteína de verme, demonstraram que ela poderia retirar o grupo fosfato de um precursor de gordura específico que contém uma cauda de acetilo curta, mas não de gorduras com caudas mais longas. Esta seletividade correspondia ao comportamento da misteriosa enzima órfã descrita em décadas anteriores. Ao criar vermes que careciam do gene ACAD10, os investigadores observaram que estes animais já não conseguiam incorporar gorduras dietéticas nos seus próprios estoques celulares. Os vermes também viveram vidas mais curtas e produziram menos descendentes, destacando a importância biológica deste sistema de reciclagem.

Para ver se estas descobertas se aplicavam a mamíferos, os investigadores estudaram ratos que tinham sido geneticamente modificados para carecer do gene ACAD10. Quando estes ratos foram alimentados com uma dieta suplementada com um tipo específico de álcool de gordura, os seus fígados não conseguiram aumentar os seus níveis de lipídios éter, ao contrário dos fígados de ratos normais. Isto confirmou que a proteína é essencial para a via de salvamento em mamíferos também. Curiosamente, os ratos sem o gene também mostraram níveis mais baixos de fator de ativação plaquetária, sugerindo que a mesma proteína é também responsável pela atividade de fosfatase necessária para construir esta molécula de sinalização do zero. O estudo clarificou ainda que, embora uma proteína relacionada, ACAD11, partilhe algumas destas capacidades, ela não pode substituir totalmente o ACAD10, indicando que ambas as proteínas desempenham papéis distintos, mas sobrepostos, no metabolismo de gorduras.

A investigação estendeu-se além do laboratório para a saúde humana real. Os cientistas analisaram amostras de sangue de membros da tribo Akimel O'odham, uma população com uma elevada prevalência de diabetes tipo 2. Focaram-se em indivíduos portadores de variações genéticas específicas no gene ACAD10 que anteriormente tinham sido associadas ao risco de diabetes. A análise revelou que pessoas com estas variações tinham níveis significativamente mais baixos de fator de ativação plaquetária no sangue em comparação com aquelas sem as variações. Esta descoberta fornece um elo molecular direto entre uma diferença genética, uma interrupção no metabolismo de gorduras e uma grande doença metabólica. Sugere que a incapacidade de gerir adequadamente estas gorduras específicas pode ser um fator contribuinte para o desenvolvimento de diabetes nestes indivíduos.

O estudo também abordou uma teoria concorrente sobre a função desta proteína. Investigações anteriores sugeriram que o ACAD10 e o seu parceiro ACAD11 estavam primariamente envolvidos na decomposição de um outro tipo de gordura chamada 4-hidroxiácidos. No entanto, quando os investigadores mediram os níveis destes ácidos no sangue de ratos carentes de ACAD10, não encontraram qualquer diferença em relação aos ratos normais. Este resultado sugere que, embora a proteína possa ter alguma capacidade de interagir com estas moléculas num tubo de ensaio, o seu papel principal e mais crítico em animais vivos é a gestão de lipídios éter. Os investigadores concluíram que o trabalho principal da enzima é atuar como um guardião do suprimento de lipídios éter do corpo, garantindo que as gorduras dietéticas possam ser recuperadas e que as moléculas de sinalização essenciais possam ser produzidas.

Ao identificar as duas enzimas órfãs escondidas na proteína ACAD10, este trabalho resolve um enigma de longa data na bioquímica. Revela que uma única proteína pode realizar duas tarefas químicas opostas — adicionar e remover grupos fosfato — para regular o fluxo de gorduras no corpo. Esta descoberta não só completa o mapa de como os lipídios éter são feitos e reciclados, como também oferece uma nova perspetiva sobre as causas de doenças metabólicas. Sugere que as variações neste caminho genético específico podem ser um fator chave em condições como a diabetes tipo 2, abrindo as portas para futuras investigações sobre como as gorduras dietéticas e a composição genética interagem para influenciar a saúde humana.