Preoperative prediction of microsatellite instability in rectal cancer using multiparametric MRIderived intratumoral heterogeneity and exploration of biological mechanisms: a multicenter study

कैंसर शायद ही कभी एक एकल, एकसमान द्रव्यमान होता है। एक ट्यूमर के भीतर, कोशिकाएं एक स्थान से दूसरे स्थान तक बहुत भिन्न हो सकती हैं, जिसे वैज्ञानिक 'इंट्राट्यूमरल हेट्रोजेनिटी' (intratumoral heterogeneity) या ट्यूमर के भीतर की विविधता कहते हैं। यह आंतरिक विविधता इस बात का एक प्रमुख कारण है कि कैंसर का इलाज करना इतना कठिन क्यों है; एक दवा जो कोशिकाओं के एक समूह को मार सकती है, वह दूसरे समूह को अछूता छोड़ सकती है, जिससे बीमारी वापस आ सकती है। कोलोरेक्टल कैंसर का एक विशिष्ट प्रकार, जिसे माइक्रोसैटेलाइट इंस्टेबिलिटी (microsatellite instability) के रूप में जाना जाता है, बाकी से अलग व्यवहार करता है। इस प्रकार के कैंसर वाले रोगियों पर इम्यूनोथेरेपी का बहुत अच्छा असर होता है, लेकिन मानक कीमोथेरेपी का बहुत कम। वर्तमान में, डॉक्टरों को यह निर्धारित करने के लिए कि रोगी को कैंसर का यह विशिष्ट प्रकार है या नहीं, सर्जरी के बाद तक प्रतीक्षा करनी पड़ती है या बायोप्सी करनी पड़ती है। ये विधियाँ आक्रामक हैं और केवल ट्यूमर के एक छोटे से हिस्से का नमूना लेती हैं, जिससे उस जटिल भिन्नता को अनदेखा किया जा सकता है जो उस द्रव्यमान के अन्य हिस्सों में हो रही होती है।

चीन के शोधकर्ताओं की एक टीम का एक नया अध्ययन एक ऐसा तरीका प्रदान करता है जिससे सर्जरी शुरू होने से पहले ही इन छिपे हुए अंतरों को देखा जा सके। एमआरआई (MRI) का उपयोग करके, वही तकनीक जिसका उपयोग शरीर के कोमल ऊतकों की विस्तृत तस्वीरें बनाने के लिए किया जाता है, शोधकर्ताओं ने रेक्टल ट्यूमर के आंतरिक परिदृश्य का मानचित्र बनाने की एक विधि विकसित की है। उन्होंने पाया कि ये ट्यूमर एमआरआई स्कैन पर अपने संकेतों को जिस तरह से बिखेरते हैं, उससे यह पता चल सकता है कि वे माइक्रोसैटेलाइट इंस्टेबिलिटी प्रकार के हैं या नहीं। यह दृष्टिकोण न केवल बिना शरीर को काटे कैंसर के व्यवहार की भविष्यवाणी करने में मदद करता है, बल्कि उन विशिष्ट जैविक तंत्रों की ओर भी संकेत करता है जो इस बीमारी को संचालित करते हैं, जिससे एक कैमरे द्वारा देखे जाने वाले दृश्य और कोशिकाओं के भीतर होने वाली वास्तविक प्रक्रिया के बीच के अंतर को पाट दिया जाता है।

शोधकर्ताओं ने सबसे पहले तीन अलग-अलग अस्पतालों के 464 रेक्टल कैंसर रोगियों से डेटा एकत्र किया। उन्होंने उन रोगियों पर ध्यान केंद्रित किया जिन्होंने किसी भी उपचार से पहले एमआरआई स्कैन का एक विशिष्ट प्रकार कराया था। इन स्कैनों में दो मुख्य अनुक्रम (sequences) शामिल थे: एक जो ऊतक की संरचना को उच्च विवरण के साथ दिखाता था और दूसरा जो कोशिकाओं के भीतर पानी के अणुओं की गति को मापता था। टीम ने फिर कंप्यूटर का उपयोग करके इन छवियों में ट्यूमर को हजारों छोटे त्रि-आयामी ब्लॉकों में विभाजित किया। ट्यूमर को एक ठोस वस्तु के रूप में देखने के बजाय, उन्होंने विश्लेषण किया कि सिग्नल एक ब्लॉक से दूसरे ब्लॉक में कैसे भिन्न होते हैं। उन्होंने एक स्कोर की गणना की जो यह दर्शाता था कि पूरे ट्यूमर में ये संकेत कितने बिखरे हुए या मिश्रित थे। एक उच्च स्कोर का अर्थ था कि ट्यूमर आंतरिक रूप से बहुत विविध था, जबकि एक कम स्कोर का अर्थ था कि वह अधिक एकसमान था।

यह परीक्षण करने के लिए कि क्या यह विधि काम करती है, टीम ने एक कंप्यूटर मॉडल बनाया जिसने इन इमेजिंग स्कोर को रोगी की मानक जानकारी, जैसे आयु, ट्यूमर का आकार और स्थान के साथ जोड़ा। उन्होंने डेटा को रोगियों के एक समूह पर प्रशिक्षित किया और फिर नए, अनदेखे डेटा पर सटीक भविष्यवाणी करने के लिए रोगियों के दो अन्य समूहों पर इसका परीक्षण किया। परिणाम उत्साहजनक थे। संयुक्त मॉडल, जिसमें इमेजिंग स्कोर और रोगी के विवरण दोनों का उपयोग किया गया था, ने लगभग 86 प्रतिशत मामलों में माइक्रोसैटेलाइट इंस्टेबिलिटी की स्थिति को सही ढंग से पहचाना और बाहरी समूहों में भी मजबूत सटीकता बनाए रखी। केवल इमेजिंग स्कोर अकेले सटीक भविष्यवाणी करने के लिए पर्याप्त नहीं थे, लेकिन जब उन्हें नैदानिक डेटा के साथ जोड़ा गया, तो उन्होंने मॉडल की दोनों प्रकार के कैंसर के बीच अंतर करने की क्षमता में महत्वपूर्ण सुधार किया। यह सुझाव देता है कि ट्यूमर की आंतरिक अराजकता, जो स्कैन पर दिखाई देती है, अपने आप में अनूठी जानकारी रखती है जिसे मानक नैदानिक कारक अकेले कैप्चर नहीं कर सकते।

अध्ययन केवल भविष्यवाणी तक ही सीमित नहीं था; शोधकर्ता यह समझना चाहते थे कि ये ट्यूमर स्कैन पर अलग क्यों दिखते हैं। उन्होंने हजारों कैंसर रोगियों के जेनेटिक डेटा के एक विशाल सार्वजनिक डेटाबेस का उपयोग किया ताकि आणविक सुराग खोजे जा सकें। मानक ट्यूमर की तुलना में माइक्रोसैटेलाइट इंस्टेबिलिटी ट्यूमर में सक्रिय जीन की तुलना करके, उन्होंने AKT1 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन की पहचान की जो अलग तरह से व्यवहार करता था। मानक ट्यूमर में, यह प्रोटीन अत्यधिक सक्रिय था, लेकिन माइक्रोसैटेलाइट इंस्टेबिलिटी प्रकार में, यह बहुत कम सक्रिय था। इस निष्कर्ष की पुष्टि करने के लिए, टीम ने अपने ही अस्पताल के दस रोगियों के वास्तविक ऊतक नमूनों की जांच की। माइक्रोस्कोप के नीचे प्रोटीन को दृश्यमान बनाने वाली स्टेनिंग तकनीक का उपयोग करके, उन्होंने AKT1 की मात्रा को मापा। परिणाम जेनेटिक डेटा से मेल खाते थे: मानक ट्यूमा में इस प्रोटीन का स्तर माइक्रोसैटेलाइट इंस्टेबिलिटी वाले ट्यूमर की तुलना में काफी अधिक था।

यह खोज एक संभावित जैविक स्पष्टीकरण प्रदान करती है कि शोधकर्ता एमआरआई स्कैन में क्या देख रहे थे। प्रोटीन AKT1 एक ऐसे मार्ग का हिस्सा है जो कोशिका वृद्धि और विभाजन को संचालित करता है। मानक ट्यूमर में, जहाँ यह प्रोटीन प्रचुर मात्रा में होता है, कोशिकाएं अधिक एकसमान और आक्रामक तरीके से बढ़ सकती हैं, जिससे स्कैन पर दिखने वाले निरंतर संकेत मिलते हैं। इसके विपरीत, माइक्रोसैलेट इंस्टेबिलिटी ट्यूमर, जिनमें इस प्रोटीन का स्तर कम होता है, एक अलग आंतरिक संरचना प्रदर्शित करते हैं, जो शायद प्रतिरक्षा प्रणाली की गतिविधि या अन्य कारकों द्वारा संचालित होती है जो शोधकर्ताओं द्वारा मापे गए संकेतों के पैचवर्क (patchwork) को बनाती है। हालांकि यह अध्ययन प्रोटीन स्तरों और विशिष्ट इमेज पैटर्न के बीच सीधा कारण-और-प्रभाव संबंध सिद्ध नहीं करता है, लेकिन यह एक मजबूत परिकल्पना पेश करता है कि स्कैन पर दिखने वाले दृश्य अंतर ट्यूमर की जीव विज्ञान के वास्तविक, मापने योग्य अंतरों को दर्शाते हैं।

शोधकर्ता स्वीकार करते हैं कि उनके कार्य की कुछ सीमाएँ हैं। यह अध्ययन 'रिट्रोस्पेक्टिव' (retrospective) था, जिसका अर्थ है कि यह पहले से एकत्र किए गए डेटा को देखता था, और प्रोटीन सत्यापन के लिए उपयोग किए गए ऊतक नमूनों की संख्या कम थी। उन्होंने यह भी उल्लेख किया कि उनकी विधि विशिष्ट एमआरआई अनुक्रमों पर निर्भर थी और इसमें कंट्रास्ट डाई (contrast dye) शामिल नहीं थी, जो भविष्य में और भी अधिक विवरण प्रदान कर सकती है। इन बाधाओं के बावजूद, यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि गैर-आक्रामक इमेजिंग केवल ट्यूमर का स्थान बताने के अलावा और भी बहुत कुछ कर सकती है; यह रोग की जटिल, विषम प्रकृति को भी प्रकट कर सकती है। इस आंतरिक विविधता को मापकर, डॉक्टर जल्द ही उपचार योजनाओं को अधिक सटीक और शीघ्रता से तैयार कर सकेंगे, जिससे रोगियों को अनावश्यक प्रक्रियाओं से बचाया जा सकेगा और यह सुनिश्चित किया जा सकेगा कि उन्हें उनके विशिष्ट प्रकार के कैंसर के लिए सबसे उपयुक्त चिकित्सा मिले।