Preoperative prediction of microsatellite instability in rectal cancer using multiparametric MRIderived intratumoral heterogeneity and exploration of biological mechanisms: a multicenter study
这项多中心研究表明，一种整合了多参数 MRI 衍生的瘤内异质性与临床特征的结合模型，能够有效预测直肠癌术前的微卫星不稳定状态，同时识别出差异性 AKT1 表达是其潜在的分子机制。
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癌症很少表现为单一、均匀的肿块。在肿瘤内部，细胞可能在不同位置表现出巨大的差异，科学家将这种现象称为肿瘤内异质性（intratumoral heterogeneity）。这种内部多样性是癌症难以治疗的主要原因之一；一种能够杀死某组细胞的药物可能会留下另一组细胞不受影响，从而导致疾病复发。其中一种特定类型的结直肠癌被称为微卫星不稳定型（microsatellite instability），其行为方式与其余类型不同。这类患者通常对免疫疗法反应非常好，但对标准化的化学疗法反应较差。目前，医生必须在手术后或通过活检来确定患者是否属于这种特定的癌症类型。这些方法具有侵入性，且只能取肿瘤的一小部分样本，可能无法捕捉到整个肿块中发生的复杂变化。
来自中国研究团队的一项新研究提供了一种在手术前就能观察到这些隐藏差异的方法。通过使用磁共振成像（MRI）——即用于创建人体软组织详细图像的同种技术——研究人员开发了一种绘制直肠肿瘤内部景观的方法。他们发现，这些肿瘤在 MRI 扫描中散射信号的方式可以揭示它们是否属于微卫星不稳定型。这种方法不仅有助于在不切开患者身体的情况下预测癌症的行为，还能指向驱动该疾病的特定生物机制，弥合了“相机所见”与“细胞内部发生情况”之间的鸿沟。
研究人员首先收集了来自三家不同医院的 464 名直肠癌患者的数据。他们重点关注了在接受任何治疗前进行了特定类型 MRI 扫描的患者。这些扫描包括两个主要序列：一个用于显示组织结构的高细节图像，另一个用于测量水分子在细胞内的运动。随后，团队利用计算机将图像中的肿瘤分解为数千个微小的三维块。研究人员并没有将肿瘤视为一个整体，而是分析了信号在每个块之间的变化情况。他们计算了一个代表整个肿瘤中信号分散或混合程度的分数。高分意味着肿瘤内部非常多样化，而低分则表明其较为均匀。
为了测试这种方法是否有效，团队构建了一个计算机模型，将这些成像评分与标准的患者信息（如年龄、肿瘤大小和位置）相结合。他们利用一组患者的数据训练该模型，然后通过另外两组数据进行测试，以观察其能否对新的、未见过的资料做出准确预测。结果令人振奋。这个结合了成像评分和临床数据的综合模型，在训练案例中正确识别了约 86% 的微卫星不稳定状态，并在外部组中也保持了很强的准确性。仅凭成像评分不足以做出完美的预测，但当加入临床数据后，它显著提高了模型区分两种癌症类型的能力。这表明，肿瘤内部的“混乱”状态（在扫描中可见）携带了标准临床因素本身无法捕捉到的独特信息。
研究并未止步于预测；研究人员还希望了解为什么这些肿瘤在扫描中看起来有所不同。他们转向了一个包含数千名癌症患者基因信息的庞大公共数据库，以寻找分子层面的线索。通过对比微卫星不稳定型肿瘤与标准型肿瘤中活跃的基因，他们发现了一种名为 AKT1 的特定蛋白质表现得不同。在标准型肿瘤中，这种蛋白质高度活跃；而在微卫星不稳定型中，其活性则低得多。为了证实这一发现，团队检查了自家医院十名患者的实际组织样本。通过一种能使蛋白质在显微镜下可见的染色技术，他们测量了 AKT1 的含量。结果与基因数据一致：标准型肿瘤中的这种蛋白质水平明显高于微卫星不稳定型肿瘤。
这一发现为 MRI 扫描所观察到的现象提供了一个潜在的生物学解释。AKT1 蛋白是驱动细胞生长和分裂的通路之一。在蛋白质含量丰富的标准型肿瘤中，细胞可能以更均匀、更具侵略性的方式生长，从而导致扫描中看到的连贯信号。相比之下，微卫星不稳定型肿瘤由于 AKT1 水平较低，其内部结构似乎有所不同，这可能是由免疫系统活动或其他因素驱动的，从而形成了研究人员测量的这种“拼布式”信号。虽然这项研究并未证明蛋白质水平与特定图像模式之间存在直接的因果关系，但它提出了一个强有力的假设，即蛋白质水平的视觉差异反映了肿瘤内部真实的、可衡量的生物学差异。
研究人员承认其工作存在局限性。该研究是回顾性的，即它是对已经收集的数据进行的回溯性分析，且用于验证蛋白质的组织样本数量较少。他们还指出，其方法依赖于特定的 MRI 序列，并且没有包含造影剂，未来使用造影剂可能会提供更多细节。尽管存在这些限制，该研究仍证明了非侵入性成像不仅可以定位肿瘤，还可以揭示疾病内部复杂的异质性本质。通过量化这种内部多样性，医生可能很快就能更早、更准确地制定个性化治疗方案，从而避免不必要的手术，并确保患者获得最适合其特定癌症类型的疗法。
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