Preoperative prediction of microsatellite instability in rectal cancer using multiparametric MRIderived intratumoral heterogeneity and exploration of biological mechanisms: a multicenter study

El cáncer rara vez es una masa única y uniforme. Dentro de un tumor, las células pueden variar enormemente de un punto a otro, un fenómeno que los científicos llaman heterogeneidad intratumoral. Esta diversidad interna es una de las principales razones por las que los cánceres son tan difíciles de tratar; un fármaco que mata a un grupo de células podría dejar a otro grupo intacto, permitiendo que la enfermedad regrese. Un tipo específico de cáncer colorrectal, conocido como inestabilidad de microsatélites, se comporta de manera diferente al resto. Los pacientes con este tipo suelen responder muy bien a la inmunoterapia, pero mal a la quimioterapia estándar. Actualmente, los médicos deben esperar hasta después de la cirugía o realizar una biopsia para determinar si un paciente tiene este tipo específico de cáncer. Estos métodos son invasivos y solo toman una muestra diminuta del tumor, lo que potencialmente puede pasar por alto las complejas variaciones que ocurren en otra parte de la masa.

Un nuevo estudio de un equipo de investigadores en China ofrece una forma de ver estas diferencias ocultas incluso antes de que comience la cirugía. Mediante el uso de la resonancia magnética, la misma tecnología utilizada para crear imágenes detalladas de los tejidos blandos del cuerpo, los investigadores desarrollaron un método para mapear el paisaje interno de los tumores rectales. Descubrieron que la forma en que estos tumores dispersan sus señales en una exploración por resonancia magnética puede revelar si se trata del tipo de inestabilidad de microsatélites. Este enfoque no solo ayuda a predecir el comportamiento del cáncer sin cortar al paciente, sino que también señala mecanismos biológicos específicos que impulsan la enfermedad, cerrando la brecha entre lo que una cámara ve y lo que está sucediendo dentro de las células.

Los investigadores comenzaron recopilando datos de 464 pacientes con cáncer rectal en tres hospitales diferentes. Se centraron en pacientes que se habían sometido a un tipo específico de exploración de resonancia magnética antes de recibir cualquier tratamiento. Estas exploraciones incluían dos secuencias principales: una que mostraba la estructura del tejido con gran detalle y otra que medía cómo se movían las moléculas de agua dentro de las células. El equipo utilizó luego una computadora para descomponer el tumor en estas imágenes en miles de diminutos bloques tridimensionales. En lugar de tratar el tumor como un objeto sólido único, analizaron cómo variaban las señales de bloque en bloque. Calcularon una puntuación que representaba qué tan dispersas o mezcladas estaban estas señales en todo el tumor. Una puntuación alta significaba que el tumor era muy diverso internamente, mientras que una baja sugería que era más uniforme.

Para probar si este método funcionaba, el equipo construyó un modelo computacional que combinaba estas puntuaciones de imagen con información clínica estándar del paciente, como la edad, el tamaño del tumor y la ubicación. Entrenaron el modelo con datos de un grupo de pacientes y luego lo probaron en otros dos grupos para ver si podía realizar predicciones precisas sobre datos nuevos y no vistos. Los resultados fueron prometedores. El modelo combinado, que utilizaba tanto las puntuaciones de imagen como los detalles clínicos, identificó correctamente el estado de inestabilidad de microsatélites en aproximadamente el 86 por ciento de los casos de entrenamiento y mantuvo una fuerte precisión en los grupos externos. Las puntuaciones de imagen por sí solas no eran suficientes para hacer una predicción perfecta, pero al añadirse a los datos clínicos, mejoraron significativamente la capacidad del modelo para distinguir entre los dos tipos de cáncer. Esto sugiere que el caos interno del tumor, visible en la exploración, contiene información única que los factores clínicos estándar no pueden capturar por sí solos.

El estudio no se detuvo en la predicción; los investigadores querían entender por qué estos tumores se veían diferentes en las exploraciones. Recurrieron a una base de datos pública masiva de información genética de miles de pacientes con cáncer para buscar pistas moleculares. Al comparar los genes activos en los tumores con inestabilidad de microsatélites frente a los tumores estándar, identificaron una proteína específica llamada AKT1 que se comportaba de manera diferente. En los tumores estándar, esta proteína estaba muy activa, pero en el tipo de inestabilidad de microsatélites, era mucho menos activa. Para confirmar este hallazgo, el equipo examinó muestras de tejido reales de diez pacientes en su propio hospital. Utilizando una técnica de tinción que hace visibles las proteínas bajo el microscopio, midieron la cantidad de AKT1 presente. Los resultados coincidieron con los datos genéticos: los tumores estándar tenían niveles significativamente más altos de esta proteína que los tumores con inestabilidad de microsatélites.

Este descubrimiento proporciona una explicación biológica potencial para lo que las exploraciones por resonancia magnética estaban viendo. La proteína AKT1 es parte de una vía que impulsa el crecimiento y la división celular. En los tumores estándar, donde esta proteína es abundante, las células pueden crecer de una manera más uniforme y agresiva, lo que conduce a las señales consistentes observadas en las exploraciones. En contraste, los tumores con inestabilidad de microsatélites, con sus niveles más bajos de esta proteína, presentan una estructura interna diferente, quizás impulsada por la actividad del sistema inmunológico u otros factores que crean el mosaico de señales que los investigadores midieron. Si bien el estudio no demuestra un vínculo directo de causa y efecto entre los niveles de la proteína y los patrones de imagen específicos, ofrece una hipótesis sólida de que las diferencias visuales en la resonancia magnética reflejan diferencias reales y mensurables en la biología del tumor.

Los investigadores reconocen que su trabajo tiene limitaciones. El estudio fue retrospectivo, lo que significa que analizó datos que ya habían sido recopilados, y el número de muestras de tejido utilizadas para la verificación de la proteína fue pequeño. También señalaron que su método dependía de secuencias específicas de resonancia magnética y no incluyó contraste, lo que podría proporcionar aún más detalle en el futuro. A pesar de estas restricciones, el estudio demuestra que la imagen no invasiva puede hacer más que simplemente localizar un tumor; puede revelar la naturaleza compleja y heterogénea de la enfermedad en su interior. Al cuantificar esta diversidad interna, los médicos podrían pronto ser capaces de personalizar los planes de tratamiento de manera más temprana y precisa, ahorrando a los pacientes procedimientos innecesarios y asegurando que reciban la terapia con mayor probabilidad de éxito para su tipo específico de cáncer.