Preoperative prediction of microsatellite instability in rectal cancer using multiparametric MRIderived intratumoral heterogeneity and exploration of biological mechanisms: a multicenter study

Kanker is zelden een enkele, uniforme massa. Binnen een tumor kunnen cellen van de ene naar de andere plek enorm variëren, een fenomeen dat wetenschappers intratumorale heterogeniteit noemen. Deze interne diversiteit is een belangrijke reden waarom kankers zo moeilijk te behandelen zijn; een medicijn dat een groep cellen doodt, kan een andere groep ongemoeid laten, waardoor de ziekte terugkeert. Een specifiek type colorectale kanker, bekend als microsatellietinstabiliteit, gedraagt zich anders dan de rest. Patiënten met dit type reageren vaak zeer goed op immunotherapie, maar slecht op standaard chemotherapie. Momenteel moeten artsen wachten tot na de operatie of een biopsie uitvoeren om te bepalen of een patiënt dit specifieke type kanker heeft. Deze methoden zijn invasief en bemonsteren slechts een klein stukje van de tumor, waardoor ze de complexe variaties die elders in de massa plaatsvinden, mogelijk missen.

Een nieuwe studie van een team onderzoekers in China biedt een manier om deze verborgen verschillen te zien nog voordat de operatie begint. Door gebruik te maken van magnetische resonantie-imaging, dezelfde technologie die wordt gebruikt om gedetailleerde beelden van de zachte weefsels van het lichaam te maken, ontwikkelden de onderzoekers een methode om het interne landschap van rectale tumoren in kaart te brengen. Ze ontdekten dat de manier waarop deze tumoren hun signalen verspreiden op een MRI-scan, kan onthullen of het om het type microsatellietinstabiliteit gaat. Deze aanpak helpt niet alleen om het gedrag van de kanker te voorspellen zonder in de patiënt te snijden, maar wijst ook op specifieke biologische mechanismen die de ziekte aansturen, waardoor de kloof wordt overbrugd tussen wat een camera ziet en wat er binnenin de cellen gebeurt.

De onderzoekers begonnen met het verzamelen van gegevens van 464 patiënten met rectale kanker uit drie verschillende ziekenhuizen. Ze richtten zich op patiënten die een specifiek type MRI-scan hadden ondergaan voordat er enige behandeling werd gegeven. Deze scans bevatten twee hoofdsequenties: één die de structuur van het weefsel in hoge detail weergaf en een andere die mat hoe watermoleculen zich binnen de cellen bewogen. Het team gebruikte vervolgens een computer om de tumor in deze beelden op te delen in duizenden kleine driedimensionale blokjes. In plaats van de tumor als één solide object te behandelen, analyseerden ze hoe de signalen van blokje tot blokje varieerden. Ze berekenden een score die vertegenwoordigde hoe verstrooid of gemengd deze signalen over de gehele tumor waren. Een hoge score betekende dat de tumor intern zeer divers was, terwijl een lage score suggereerde dat deze meer uniform was.

Om te testen of deze methode werkte, bouwde het team een computermodel dat deze imaging-scores combineerde met standaard patiëntinformatie, zoals leeftijd, tumoromvang en locatie. Ze trainden het model op gegevens van één groep patiënten en testten het vervolgens op twee andere groepen om te zien of het nauwkeurige voorspellingen kon doen op basis van nieuwe, onbekende gegevens. De resultaten waren veelbelovend. Het gecombineerde model, dat zowel de imaging-scores als de klinische details gebruikte, identificeerde de microsatellietinstabiliteitsstatus correct in ongeveer 86 procent van de trainingsgevallen en behield een sterke nauwkeurigheid in de externe groepen. De imaging-scores alleen waren niet voldoende om een perfecte voorspelling te doen, maar wanneer ze werden toegevoegd aan de klinische gegevens, verbeterden ze het vermogen van het model om de twee typen kanker te onderscheiden aanzienlijk. Dit suggereert dat de interne chaos van de tumor, zichtbaar op de scan, unieke informatie bevat die standaard klinische factoren alleen niet kunnen vastleggen.

De studie stopte niet bij de voorspelling; de onderzoekers wilden begrijpen waarom deze tumoren er anders uitzagen op de scans. Ze wenden zich tot een enorme publieke database met genetische informatie van duizenden kankerpatiënten om op zoek te gaan naar moleculaire aanwijzingen. Door de genen die actief zijn in microsatellietinstabiliteitstumoren te vergelijken met die in standaardtumoren, identificeerden ze een specifiek eiwit genaamd AKT1 dat anders gedroeg. In standaardtumoren was dit eiwit zeer actief, maar in het type met microsatellietinstabiliteit was het veel minder actief. Om dit bevinding te bevestigen, onderzochten het team daadwerkelijke weefselmonsters van tien patiënten in hun eigen ziekenhuis. Met behulp van een kleuringstechniek die eiwitten zichtbaar maakt onder een microscoop, maten ze de hoeveelheid aanwezige AKT1. De resultaten kwamen overeen met de genetische gegevens: de standaardtumoren hadden aanzienlijk hogere niveaus van dit eiwit dan de microsatellietinstabiliteitstumoren.

Deze ontdekking biedt een potentiële biologische verklaring voor waarom deze tumoren er anders uitzien op de scans. Het eiwit AKT1 maakt deel uit van een pad dat celgroei en celdeling aanstuurt. In standaardtumoren, waar dit eiwit overvloedig aanwezig is, groeien de cellen mogelijk op een meer uniforme, agressieve manier, wat leidt tot de consistente signalen die op de scans worden gezien. In contrast hiermee vertonen de microsatellietinstabiliteitstumoren, met hun lagere niveaus van dit eiwit, een andere interne structuur, die wellicht wordt gedreven door immuunsysteemactiviteit of andere factoren die de lappendeken aan signalen creëren die de onderzoekers hebben gemeten. Hoewel de studie geen direct oorzaak-gevolg verband tussen de eiwitniveaus en de specifieke beeldpatronen bewijst, biedt het een sterke hypothese dat de visuele verschillen op de MRI de werkelijke, meetbare verschillen in de biologie van de tumor weerspiegelen.

De onderzoekers erkennen dat hun werk beperkingen heeft. De studie was retrospectief, wat betekent dat er werd teruggekeken naar gegevens die al waren verzameld, en het aantal weefselmonsters dat werd gebruikt voor de verificatie van het eiwit was klein. Ze merkten ook op dat hun methode steunde op specifieke MRI-sequenties en geen contrastmiddel bevatte, wat in de toekomst mogelijk nog meer detail zou kunnen bieden. Ondanks deze beperkingen laat de studie zien dat non-invasieve imaging meer kan dan alleen een tumor lokaliseren; het kan de complexe, heterogene aard van de ziekte binnenin onthullen. Door deze interne diversiteit te kwantificeren, kunnen artsen mogelijk sneller en nauwkeuriger behandelplannen op maat maken, waardoor patiënten worden gespaard van onnodige procedures en zij de therapie ontvangen die het meest waarschijnlijk werkt voor hun specifieke type kanker.