Preoperative prediction of microsatellite instability in rectal cancer using multiparametric MRIderived intratumoral heterogeneity and exploration of biological mechanisms: a multicenter study

Krebs ist selten eine einzelne, einheitliche Masse. Innerhalb eines Tumors können die Zellen von einem Ort zum anderen drastisch variieren, ein Phänomen, das Wissenschaftler als intratumorale Heterogenität bezeichnen. Diese interne Vielfalt ist ein Hauptgrund dafür, dass Krebserkrankungen so schwer zu behandeln sind; ein Medikament, das eine Gruppe von Zellen abtötet, könnte eine andere Gruppe unberührt lassen, was dazu führt, dass die Krankheit zurückkehrt. Eine spezifische Art von Darmkrebs, bekannt als Mikrosatelliteninstabilität, verhält sich anders als der Rest. Patienten mit dieser Art reagieren oft sehr gut auf Immuntherapie, aber schlecht auf Standard-Chemotherapie. Derzeit müssen Ärzte warten, bis nach einer Operation oder eine Biopsie durchgeführt wird, um festzustellen, ob ein Patient diese spezifische Art von Krebs hat. Diese Methoden sind invasiv und entnehmen nur ein winziges Stück des Tumors, wobei sie potenziell die komplexen Variationen übersehen könnten, die an anderer Stelle innerhalb der Masse stattfinden.

Eine neue Studie eines Forschungsteams aus China bietet einen Weg, diese verborgenen Unterschiede zu sehen, noch bevor eine Operation beginnt. Durch den Einsatz der Magnetresonanztomographie, derselben Technologie, die zur Erstellung detaillierter Bilder des Weichteilgewebes des Körpers verwendet wird, entwickelten die Forscher eine Methode, um die interne Landschaft von Rektaltumoren abzubilden. Sie fanden heraus, dass die Art und Weise, wie diese Tumore ihre Signale in einer MRT-Aufnahme streuen, offenbaren kann, ob es sich um den Typ der Mikrosatelliteninstabilität handelt. Dieser Ansatz hilft nicht nur dabei, das Verhalten des Krebses vorherzusagen, ohne in den Patienten einzuschneiden, sondern weist auch auf spezifische biologische Mechanismen hin, die die Krankheit vorantreiben, und schließt damit die Lücke zwischen dem, was eine Kamera sieht, und dem, was im Inneren der Zellen geschieht.

Die Forscher begannen damit, Daten von 464 Patienten mit Rektalkrebs aus drei verschiedenen Krankenhäusern zu sammeln. Sie konzentrierten sich auf Patienten, die vor Beginn einer Behandlung eine spezifische Art von MRT-Untersuchung erhalten hatten. Diese Scans enthielten zwei Hauptsequenzen: eine, die die Struktur des Gewebes in hoher Detailgenauigkeit zeigte, und eine weitere, die maß, wie sich Wassermoleküle innerhalb der Zellen bewegten. Das Team nutzte dann einen Computer, um den Tumor in diesen Bildern in tausende winzige dreidimensionale Blöcke zu zerlegen. Anstatt den Tumor als ein einziges festes Objekt zu behandeln, analysierten sie, wie die Signale von Block zu Block variierten. Sie berechneten einen Score, der darstellte, wie gestreut oder gemischt diese Signale über den gesamten Tumor hinweg waren. Ein hoher Score bedeutete, dass der Tumor intern sehr vielfältig war, während ein niedriger Score darauf hindeutete, dass er gleichförmiger war.

Um zu testen, ob diese Methode funktionierte, baute das Team ein Computermodell, das diese Bildgebungs-Scores mit Standard-Patienteninformationen wie Alter, Tumorgröße und Lage kombinierte. Sie trainierten das Modell mit Daten aus einer Gruppe von Patienten und testeten es dann an zwei weiteren Gruppen, um zu sehen, ob es genaue Vorhersagen für neue, unbekannte Daten treffen konnte. Die Ergebnisse waren vielversprechend. Das kombinierte Modell, das sowohl die Bildgebungs-Scores als das klinische Datenmaterial verwendete, identifizierte den Status der Mikrosatelliteninstabilität in etwa 86 Prozent der Trainingsfälle korrekt und behielt eine starke Genauigkeit in den externen Gruppen bei. Die Bildgebungs-Scores allein reichten nicht aus, um eine perfekte Vorhersage zu treffen, aber in Kombination mit den klinischen Daten verbesserten sie die Fähigkeit des Modells, die beiden Krebsarten voneinander zu unterscheiden, signifikant. Dies deutet darauf hin, dass das interne Chaos des Tumors, das in der Aufnahme sichtbar ist, einzigartige Informationen trägt, die durch Standard-klinische Faktoren allein nicht erfasst werden können.

Die Studie blieb nicht bei der Vorhersage stehen; die Forscher wollten auch verstehen, warum diese Tumore auf den Scans anders aussah. Sie wandten sich an eine massive öffentliche Datenbank mit genetischen Informationen von tausenden Krebspatienten, um nach molekularen Hinweisen zu suchen. Durch den Vergleich der Gene, die in Mikrosatelliteninstabilitäts-Tumoren aktiv sind, gegenüber denen in Standard-Tumoren, identifizierten sie ein spezifisches Protein namens AKT1, das sich anders verhielt. In Standard-Tumoren war dieses Protein hochaktiv, aber beim Typ der Mikrosatelliteninstabilität war es deutlich weniger aktiv. Um diesen Befund zu bestätigen, untersuchten das Team tatsächliche Gewebeproben von zehn Patienten in ihrem eigenen Krankenhaus. Unter Verwendung einer Färbetechnik, die Proteine unter einem Mikroskop sichtbar macht, maßen sie die Menge an vorhandenem AKT1. Die Ergebnisse stimmten mit den genetischen Daten überein: Die Standard-Tumore wiesen signifikant höhere Mengen dieses Proteins auf als die Mikrosatelliteninstabilitäts-Tumore.

Diese Entdeckung liefert eine potenzielle biologische Erklärung für das, was die MRT-Scans beobachteten. Das Protein AKT1 ist Teil eines Signalwegs, der das Zellwachstum und die Zellteilung vorantreibt. In Standard-Tumoren, in denen dieses Protein reichlich vorhanden ist, wachsen die Zellen möglicherweise auf eine gleichförmigere, aggressivere Weise, was zu den konsistenten Signalen führt, die in den Scans zu sehen sind. Im Gegensatz dazu weisen die Mikrosatelliteninstabilitäts-Tumore, mit ihren niedrigeren Mengen dieses Proteins, eine andere interne Struktur auf, die vielleicht durch die Immunaktivität oder andere Faktoren getrieben wird, die das Patchwork aus Signalen erzeugen, welche die Forscher gemessen haben. Obwohl die Studie keinen direkten Ursache-Wirkungs-Zusammenhang zwischen den Proteinwerten und den spezifischen Bildmustern beweist, liefert sie eine starke Hypothese, dass die visuellen Unterschiede in der MRT die realen, messbaren Unterschiede in der Biologie des Tumors widerspiegeln.

Die Forscher räumen ein, dass ihre Arbeit Grenzen hat. Die Studie war retrospektiv, was bedeutet, dass sie auf Daten zurückblickte, die bereits gesammelt worden waren, und die Anzahl der Gewebeproben zur Verifizierung des Proteins klein war. Sie merkten auch an, dass ihre Methode auf spezifischen MRT-Sequenzen beruhte und kein Kontrastmittel enthielt, was in Zukunft noch mehr Details liefern könnte. Ungeachtet dieser Einschränkungen zeigt die Studie, dass nicht-invasive Bildgebung mehr leisten kann als nur einen Tumor zu lokalisieren; sie kann die komplexe, heterogene Natur der Krankheit im Inneren offenbaren. Durch die Quantifizierung dieser internen Vielfalt können Ärzte Behandlungspläne bald früher und genauer anpassen, Patienten vor unnötigen Eingriffen bewahren und sicherstellen, dass sie die Therapie erhalten, die am wahrscheinlichsten für ihre spezifische Art von Krebs geeignet ist.