Catalytic partitioning and divergent steroidogenic effects of CYP17A1 inhibition by seviteronel and abiraterone

प्रोस्टेट कैंसर एक ऐसी बीमारी है जो हार्मोन द्वारा संचालित होती है, विशेष रूप से एंड्रोजन नामक रसायनों का एक वर्ग जो कैंसर कोशिकाओं को बढ़ने और विभाजित होने का निर्देश देता है। दशकों से, डॉक्टर उन्नत मामलों का इलाज शरीर में इन हार्मोन की आपूर्ति को काटकर करते हैं, जिसे एंड्रोजन डिप्रिवेशन थेरेपी (androgen deprivation therapy) के रूप में जाना जाता है। हालांकि, कैंसर जीवित रहने का कोई न कोई रास्ता खोज ही लेता है। जब इन हार्मोनों के मुख्य स्रोतों को हटा दिया जाता है, तब भी अधिवृक्क ग्रंथियां (adrenal glands), जो गुर्दों के ऊपर स्थित होती हैं, ऐसे पूर्ववर्ती रसायनों (precursor chemicals) का उत्पादन जारी रखती हैं जिन्हें ट्यूमर अपनी वृद्धि के लिए ईंधन के रूप में चुरा सकता है और परिवर्तित कर सकता है। इसे रोकने के लिए, वैज्ञानिकों ने एक विशिष्ट एंजाइम को ब्लॉक करने वाली दवाएं विकसित कीं, जो अधिवृक्क ग्रंथियों के भीतर एक जैविक मशीन है और इन पूर्ववर्तियों को बनाने के लिए जिम्मेदार है। इनमें सबसे प्रसिद्ध दवा, एबिराटेरोन (abiraterone), वर्षों से एक मानक उपचार रही है, लेकिन इसकी एक महत्वपूर्ण लागत है: यह एंजाइम को इतनी पूरी तरह से ब्लॉक करती है कि यह कोर्टिसोल (cortisol) के उत्पादन को भी बंद कर देती है, जो एक महत्वपूर्ण तनाव हार्मोन है, जिससे मरीजों को जीवित रहने के लिए अतिरिक्त स्टेरॉयड लेने के लिए मजबूर होना पड़ता है। शोधकर्ता लंबे समय से इस दवा का एक बेहतर संस्करण तलाश रहे थे—एक ऐसा संस्करण जो शरीर की आवश्यक तनाव प्रतिक्रिया को बाधित किए बिना कैंसर के ईंधन को रोक सके।

बर्न विश्वविद्यालय और कोपेनहेगन विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं का एक नया अध्ययन स्थापित दवा, एबिराटेरोन, की तुलना एक नए उम्मीदवार सेवेटेरोनेल (seviteronel) के साथ करता है। टीम यह समझना चाहती थी कि ये दोनों रसायन एंजाइम के साथ वास्तव में कैसे परस्पर क्रिया करते हैं और वे शरीर में इतने अलग परिणाम क्यों देते हैं। उन्होंने केवल यह नहीं देखा कि दवाओं ने एंजाइम को रोका या नहीं; उन्होंने अधिवृक्क कोशिकाओं के भीतर संपूर्ण रासायनिक मार्ग का परीक्षण किया ताकि यह देखा जा सके कि किन उत्पादों को रोका गया और किन्हें आगे बढ़ने की अनुमति दी गई। प्रयोगशाला प्रयोगों को कंप्यूटर सिमुलेशन के साथ जोड़कर, जिसमें यह देखा गया कि दवाएं एंजाइम की संरचना में कैसे फिट होती हैं, शोधकर्ताओं ने दोनों उपचारों के बीच सटीक अंतर को मैप किया। उनका कार्य प्रकट करता है कि जहां पुरानी दवा एक भारी हथौड़े की तरह काम करती है, जो पूरी उत्पादन लाइन को तोड़ देती है, वहीं नई दवा एक चयनात्मक फिल्टर की तरह काम करती है, जो कैंसर के ईंधन को रोकती है जबकि आवश्यक तनाव हार्मोन को बहने देती है।

शोधकर्ताओं ने मानव अधिवृक्क कोशिकाओं को प्रयोगशाला में उगाकर परीक्षण करना शुरू किया। उन्होंने पाया कि एबिराटेरोन एक बहुत ही शक्तिशाली अवरोधक है। जब उन्होंने कोशिकाओं में इसे डाला, तो पूर्ववर्ती रसायनों का उत्पादन लगभग पूरी तरह से रुक गया। इसके कारण कच्चे माल का भारी बैकअप हो गया, विशेष रूप से प्रेगनेनोलोन (pregnenolone) और प्रोजेस्टेरोन (progesterone) का ढेर लग गया क्योंकि उन्हें किसी और चीज़ में परिवर्तित नहीं किया जा सका। परिणामस्वरूप, कोशिकाओं ने एंड्रोजन बनाना बंद कर दिया, लेकिन उन्होंने कोर्टिसोल बनाना भी बंद कर दिया। यह पुष्टि करता है कि क्यों एबिराटेरोन लेने वाले रोगियों में कोर्टिसोल में गिरावट और अन्य हानिकारक रसायनों में वृद्धि देखी जाती है जो उच्च रक्तचाप और कम पोटेशियम का कारण बनते हैं। इसके विपरीत, सेवेटेरोनेल अलग व्यवहार करता है। हालांकि यह कुल मिलाकर कम शक्तिशाली था, जिसका अर्थ है कि इसने एबिराटेरोन की तरह एंजाइम को मजबूती से नहीं रोका, लेकिन इसने एक उल्लेखनीय चयनात्मकता दिखाई। इसने सफलतापूर्वक एंड्रोजन के उत्पादन को कम कर दिया, जो कैंसर का ईंधन है, लेकिन इसने कोर्टिसol बनाने की दिशा में मार्ग के एक महत्वपूर्ण हिस्से को जारी रखने की अनुमति दी। सेवेटेरोनेल द्वारा उपचारित कोशिकाओं ने अभी भी संतुलन बनाए रखने के लिए पर्याप्त तनाव हार्मोन का उत्पादन किया, जबकि कैंसर को बढ़ावा देने वाले रसायनों को कम रखा गया।

यह समझने के लिए कि ये दोनों दवाएं इतनी अलग तरह से क्यों कार्य करती हैं, टीम ने आणविक स्तर पर देखा, यह जांचा कि प्रत्येक दवा भौतिक रूप से एंजाइम के भीतर कैसे बैठती है। एंजाइम में एक केंद्रीय आयरन परमाणु होता है जो इसके कार्य के लिए आवश्यक है, और दोनों दवाएं इस मशीन को रोकने के लिए इससे जुड़ जाती हैं। हालांकि, उनके आकार और उनके पकड़ने का तरीका अलग-अलग है। एबिराटेरोन को एक प्राकृतिक स्टेरॉयड अणु की तरह दिखने के लिए बनाया गया है। यह एंजाइम की जेब में इस तरह फिट होता है जैसे कि वह शरीर के अपने रसायनों की नकल कर रहा हो, और एक मजबूत पकड़ के साथ इसे लॉक कर देता है जो सभी गतिविधियों को बाधित करता है। दूसरी ओर, सेवेटेरोनेल की एक अलग रासायनिक संरचना है जो प्राकृतिक स्टेरॉयड की तरह नहीं दिखती। प्राकृतिक रसायनों के समान स्थान को पकड़ने के बजाय, यह एंजाइम की संरचना के एक अलग हिस्से से खुद को सुरक्षित करता है। यह अलग पकड़ एंजाइम के आकार को थोड़ा बदल देती है, जिससे वह कोर्टिसोल बनाना जारी रख पाता है और साथ ही कैंसर को खिलाने वाले एंड्रोजन को बनाने से भी बच जाता है।

शोधकर्ताओं ने कंप्यूटर सिमुलेशन का भी उपयोग किया ताकि वे देख सकें कि एंजाइम इन दवाओं को पकड़े हुए कैसे हिलता है। उन्होंने पाया कि एबिराटेरोन को पकड़े हुए एंजाइम बहुत कठोर और स्थिर रहता है, जो एक ही स्थिति में लॉक रहता है। लेकिन जब सेवेटेरोनेल जुड़ा हुआ था, तो एंजाइम ने अधिक लचीलापन दिखाया, विशेष रूप से एक केंद्रीय क्षेत्र में जो एक हिंज (hinge) की तरह कार्य करता है। यह लचीलापन इसकी चयनात्मकता की कुंजी हो सकता है, जो एंजाइम को एक कार्य पर काम करना जारी रखने और दूसरे को विफल करने के लिए अपना आकार बदलने की अनुमति देता है। अध्ययन बताता है कि यह लचीलापन केवल एक यादृच्छिक गति नहीं है बल्कि इसके अनूठे आकार के प्रति एक विशिष्ट प्रतिक्रिया है, जो यह समझाने में मदद करती है कि सेवेटेरोनेल कोर्टिसोल मार्ग को क्यों बचा पाता है।

एंजाइम के अलावा, शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला में प्रोस्टेट कैंसर कोशिकाओं पर इन दवाओं के प्रभाव का परीक्षण किया। उन्होंने पाया कि दोनों दवाएं हार्मोन पर निर्भर कैंसर कोशिकाओं की वृद्धि को धीमा करने में प्रभावी थीं, लेकिन उनका एक आश्चर्यजनक माध्यमिक प्रभाव भी था। दोनों दवाओं ने कैंसर कोशिकाओं को फेरोप्टोसिस (ferroptosis) नामक कोशिका मृत्यु के एक विशिष्ट प्रकार के प्रति अधिक संवेदनशील बना दिया। यह एक ऐसी प्रक्रिया है जहाँ कोशिकाएं इसलिए मर जाती हैं क्योंकि उनके वसा (fats) ऑक्सीकरण के कारण क्षतिग्रस्त हो जाते हैं, जैसे कि तेल का खराब होना। अध्ययन ने दिखाया कि जब कैंसर कोशिकाओं का उपचार इन दोनों दवाओं से किया गया, तो यदि उन्हें फैट क्षति पैदा करने वाले तनाव के संपर्क में लाया जाता, तो उन्हें मारना बहुत आसान हो जाता। दिलचस्प बात यह है कि दवाओं ने इसे कोशिकाओं के भीतर आयरन की मात्रा बढ़ाकर नहीं किया, जो अक्सर इस प्रकार की मृत्यु का ट्रिगर होता है। इसके बजाय, दवाओं ने कोशिका की रक्षा प्रणाली को कम कर दिया, जिससे कोशिका के लिए विषाक्त वसा क्षति को साफ करना कठिन हो गया। यह सुझाव देता है कि इन हार्मोन-ब्लॉकिंग दवाओं को फैट क्षति को लक्षित करने वाली चिकित्साओं के साथ जोड़ना, प्रतिरोधी कैंसर कोशिकाओं को मारने के लिए एक शक्तिशाली नई रणनीति हो सकती है।

अध्ययन ने यह भी देखा कि दवाओं ने कोशिकाओं की बढ़ने और फैलने की क्षमता को कैसे प्रभावित किया, जो कैंसर मेटास्टेसिस (metastasis) का एक महत्वपूर्ण कारक है। सेवेटेरोनेल कोशिकाओं के प्रवास (migration) को रोकने में विशेष रूप से प्रभावी था, यहाँ तक कि उन कैंसर प्रकारों में भी जो हार्मोन पर बहुत अधिक निर्भर नहीं हैं। यह सुझाव देता है कि दवा के केवल एंजाइम को ब्लॉक करने के अलावा भी प्रभाव हो सकते हैं, जो संभावित रूप से कोशिका के आंतरिक तंत्र में हस्तक्षेप करता है जो उन्हें फैलने से रोकता है। शोधकर्ताओं ने यह भी जांचा कि दवाओं ने कोशिकाओं के भीतर जीन को कैसे प्रभावित किया। उन्होंने पाया कि सेवेटेरोनेल ने एक मजबूत तनाव प्रतिक्रिया को सक्रिय किया, जिससे वे जीन चालू हो गए जो कोशिका को क्षति से निपटने में मदद करते हैं, जबकि एबिराटेरोन ने एक सामान्य शटडाउन (shutdown) पैदा किया। कोशिकाओं के भीतर आनुवंशिक स्तर पर होने वाली प्रतिक्रिया में यह अंतर इस विचार का और समर्थन करता है कि दोनों दवाएं, हालांकि एक ही एंजाइम को लक्षित करती हैं, कैंसर कोशिका के भीतर बहुत अलग वातावरण बनाती हैं।

अंततः, यह शोध एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है कि क्यों एक ही जैविक मशीन को लक्षित करने वाली दो दवाएं इतने अलग परिणाम दे सकती हैं। एबिराटेरोन एक कुंद उपकरण (blunt instrument) है जो सब कुछ रोक देता है, जिसके लिए मरीजों को उन हार्मोनों को बदलने के लिए गंभीर दुष्प्रभावों का प्रबंधन करना पड़ता है जिन्हें यह ब्लॉक करता है। सेवेटेरोनेल एक अधिक सटीक उपकरण है जो शरीर की आवश्यक तनाव प्रतिक्रिया को संरक्षित करते हुए कैंसर के ईंधन को रोकता है, जो संभावित रूप से कम दुष्प्रभावों वाला उपचार प्रदान कर सकता है। अध्ययन एक नई कमजोरी को भी उजागर करता है: हार्मोन उत्पादन को रोककर, ये दवाएं कैंसर कोशिकाओं को ऑक्सीडेटिव तनाव के प्रति अधिक संवेदनशील बना देती हैं, जिससे संयोजन चिकित्सा (combination therapies) के लिए नए दरवाजे खुल जाते हैं। हालांकि शोधकर्ता नोट करते हैं कि एंजाइम की लचीलापन इस चयनात्मकता की ओर कैसे ले जाता है, इसका सटीक तंत्र अभी भी खोजा जा रहा है, लेकिन लैब और कंप्यूटर मॉडल से प्राप्त साक्ष्य इस विचार का पुरजोर समर्थन करते हैं कि दवा का आकार उसके प्रभाव को निर्धारित करता है। यह कार्य भविष्य के उपचारों को डिजाइन करने की नींव रखता है जो शरीर के महत्वपूर्ण कार्यों को बाधित किए बिना कैंसर की आपूर्ति लाइनों को काट सकें।