Catalytic partitioning and divergent steroidogenic effects of CYP17A1 inhibition by seviteronel and abiraterone

El cáncer de próstata es una enfermedad impulsada por hormonas, específicamente una clase de sustancias químicas llamadas andrógenos que ordenan a las células cancerosas crecer y dividirse. Durante décadas, los médicos han tratado los casos avanzados cortando el suministro de estas hormonas en el cuerpo, una estrategia conocida como terapia de deprivación de andrógenos. Sin embargo, el cáncer suele encontrar la manera de sobrevivir. Incluso cuando se eliminan las fuentes principales de hormonas, las glándulas suprarrenales, que se asientan sobre los riñones, continúan produciendo precursores químicos que el tumor puede robar y convertir en el combustible que necesita para seguir creciendo. Para detener esto, los científicos desarrollaron fármacos que bloquean una enzima específica, una máquina biológica dentro de las glándulas suprarrenales responsable de fabricar estos precursores. El fármaco más famoso de estos, el abiraterona, ha sido un tratamiento estándar durante años, pero conlleva un costo significativo: bloquea la enzima de forma tan completa que también detiene la producción de cortisol, una hormona de estrés vital, obligando a los pacientes a tomar esteroides adicionales para sobrevivir. Los investigadores han buscado durante mucho tiempo una mejor versión de este fármaco, uno que detenga el combustible del cáncer sin deshabilitar la respuesta de estrés esencial del cuerpo.

Un nuevo estudio de investigadores de la Universidad de Berna y la Universidad de Copenhague compara el fármaco establecido, la abiraterona, con un nuevo candidato llamado seviteronel. El equipo quería comprender exactamente cómo interactúan estas dos sustancias químicas con la enzima y por qué producen resultados tan diferentes en el cuerpo. No se limitaron a observar si los fármacos detenían la enzima; examinaron toda la vía química dentro de las células suprarrenales para ver qué productos eran bloqueados y cuáles se permitían pasar. Combinando experimentos de laboratorio con simulaciones por computadora de cómo encajan los fármacos en la estructura de la enzima, los investigadores mapearon las diferencias precisas entre los dos tratamientos. Su trabajo revela que, mientras que el fármaco antiguo actúa como un martillo pesado, destrozando toda la línea de producción, el nuevo fármaco actúa más como un filtro selectivo, deteniendo el combustible del cáncer mientras permite que las hormonas de estrés esenciales fluyan.

Los investigadores comenzaron probando ambos fármacos en células suprarrenales humanas cultivadas en el laboratorio. Descubrieron que la abiraterona es un bloqueador muy potente. Cuando la añadieron a las células, la producción de los precursores químicos se detuvo casi por completo. Esto causó un enorme atasco de materias primas, específicamente pregnenolona y progesterona, que se acumularon porque no podían convertirse en nada más. En consecuencia, las células dejaron de producir andrógenos, pero también dejaron de producir cortisol. Esto confirma por qué los pacientes que toman abiraterona experimentan una caída en el cortisol y un aumento de otras sustancias nocivas que causan presión arterial alta y bajo nivel de potasio. En contraste, el seviteronel se comportó de manera diferente. Aunque era menos potente en general, lo que significa que no bloqueaba la enzima tan fuertemente como la abiraterona, mostró una capacidad de selectividad notable. Logró reducir la producción de andrógenos, el combustible para el cáncer, pero permitió que una cantidad significativa de la vía continuara hacia la producción de cortisol. Las células tratadas con seviteronel todavía producían suficiente hormona de estrés para mantener el equilibrio, mientras que los químicos que alimentan al cáncer se mantenían bajos.

Para entender por qué estos dos fármacos actuaron de forma tan distinta, el equipo observó a nivel molecular, examinando cómo cada fármaco se asienta físicamente dentro de la enzima. La enzima tiene un átomo de hierro central que es esencial para su trabajo, y ambos fármacos se adhieren a este hierro para detener la máquina. Sin embargo, sus formas y la manera en que se sujetan son distintas. La abiraterona está construida para parecerse a una molécula de esteroide natural. Encaja en el bolsillo de la enzima de una manera que imita las propias sustancias químicas del cuerpo, bloqueándola con un agarre fuerte que detiene toda actividad. El seviteronel, por otro lado, tiene una estructura química diferente que no se parece a un esteroide natural. En lugar de agarrarse al mismo punto que las sustancias químicas naturales, se ancla a una parte diferente de la estructura de la enzima. Este agarre diferente cambia ligeramente la forma de la enzima, permitiéndole continuar fabricando cortisol mientras sigue impidiendo la fabricación de los andrógenos que alimentan al cáncer.

Los investigadores también utilizaron potentes simulaciones por computadora para observar cómo se movía la enzima mientras sostenía estos fármacos. Descubrieron que la enzima que sostenía la abiraterona permanecía muy rígida y estable, bloqueada en una sola posición. Pero cuando el seviteronel estaba unido, la enzima mostraba más flexibilidad, particularmente en una región central que actúa como una bisagra. Esta flexibilidad podría ser la clave de su selectividad, permitiendo que la enzima cambie su forma lo suficiente como para seguir trabajando en una tarea mientras falla en otra. El estudio sugiere que esta flexibilidad no es solo un movimiento aleatorio, sino una respuesta específica a la forma única del fármaco, lo que ayuda a explicar por qué el seviteronel puede preservar la vía del cortisol.

Más allá de la enzima misma, los investigadores probaron cómo estos fármacos afectaban a las células del cáncer de próstata en el laboratorio. Descubrieron que ambos fármacos eran efectivos para frenar el crecimiento de las células cancerosas que dependen de hormonas, pero tuvieron un efecto secundario sorprendente. Ambos fármacos hicieron que las células fueran más vulnerables a un tipo específico de muerte celular llamada ferroptosis. Este es un proceso en el que las células mueren porque sus grasas se dañan por la oxidación, similar a cómo el aceite se pone rancio. El estudio mostró que cuando las células cancerosas eran tratadas con cualquiera de los dos fármacos, se volvían mucho más fáciles de matar si también se exponían al estrés que causa este daño en las grasas. Curiosamente, los fármacos no causaron esto aumentando la cantidad de hierro dentro de las células, que es lo que suele desencadenar este tipo de muerte. En cambio, los fármacos parecían reducir las defensas de la célula, haciendo que fuera más difícil para la célula limpiar el daño tóxico de las grasas. Esto sugiere que combinar estos fármacos bloqueadores de hormonas con terapias que ataquen el daño en las grasas podría ser una nueva estrategia poderosa para matar las células cancerosas resistentes.

El estudio también analizó cómo los fármacos afectaban la capacidad de las células para moverse y propagarse, un factor crítico en la metástasis del cáncer. El seviteronel fue particularmente eficaz para detener la migración de las células, incluso en tipos de cáncer que no dependen fuertemente de las hormonas. Esto sugiere que el fármaco puede tener efectos más allá del bloqueo de la enzima, interfiriendo potencialmente con la maquinaria interna de la célula de maneras que impiden su propagación. Los investigadores también comprobaron cómo los fármacos influían en los genes dentro de las células. Descubrieron que el seviteronel activaba una fuerte respuesta de estrés, encendiendo genes que ayudan a la célula a lidiar con el daño, mientras que la abiraterona causaba un cierre más general. Esta diferencia en cómo las células reaccionan a nivel genético respalda aún más la idea de que los dos fármacos, aunque atacan la misma enzima, crean entornos muy diferentes dentro de la célula cancerosa.

En última instancia, esta investigación proporciona una imagen clara de por qué dos fármacos que atacan la misma máquina biológica pueden tener resultados tan diferentes. La abiraterona es un instrumento romo que detiene todo, requiriendo que los pacientes gestionen efectos secundarios graves para reemplazar las hormonas que bloquea. El seviteronel es una herramienta más precisa que detiene el combustible del cáncer preservando la respuesta de estrés esencial del cuerpo, ofreciendo potencialmente un tratamiento con menos efectos secundarios. El estudio también destaca una nueva vulnerabilidad en el cáncer de próstata: al bloquear la producción de hormonas, estos fármacos hacen que las células cancerosas sean más sensibles al estrés oxidativo, abriendo la puerta a nuevas terapias combinadas. Si bien los investigadores señalan que el mecanismo exacto de cómo la flexibilidad de la enzima conduce a esta selectividad aún se está explorando, la evidencia del laboratorio y de los modelos computacionales respalda firmemente la idea de que la forma del fármaco determina su efecto. Este trabajo sienta las bases para diseñar futuros tratamientos que puedan cortar las líneas de suministro del cáncer sin interrumpir las funciones vitales del cuerpo.