Catalytic partitioning and divergent steroidogenic effects of CYP17A1 inhibition by seviteronel and abiraterone

Prostaatkanker is een ziekte die wordt gedreven door hormonen, specifiek een klasse chemicaliën genaamd androgenen die kankercellen vertellen om te groeien en te delen. Decennialang hebben artsen gevorderde gevallen behandeld door de aanvoer van deze hormonen in het lichaam af te snijden, een strategie die bekend staat als androgendeprivatietherapie. Echter, de kanker vindt vaak een manier om te overleven. Zelfs wanneer de belangrijkste bronnen van hormonen worden verwijderd, blijven de bijnierklieren, die boven de nieren liggen, precursoren (voorlopende stoffen) produceren die de tumor kan stelen en omzetten in de brandstof die hij nodig heeft om te blijven groeien. Om dit te stoppen, ontwikkelden wetenschappers medicijnen die een specifiek enzym blokkeren, een biologische machine in de bijnierklieren die verantwoordelijk is voor het maken van deze precursoren. Het bekendste van deze medicijnen, abirateron, is al jaren een standaardbehandeling, maar het brengt een aanzienlijke kostenpost met zich mee: het blokkeert het enzym zo volledig dat het ook de productie van cortisol, een essentieel stresshormoon, uitschakelt, waardoor patiënten extra steroïden moeten slikken om te overleven. Onderzoekers zoeken al lang naar een betere versie van dit medicijn—één die de brandstof voor de kanker stopt zonder de essentiële stressrespons van het lichaam uit te schakelen.

Een nieuwe studie van onderzoekers van de Universiteit van Bern en de Universiteit van Kopenhagen vergelijkt het gevestigde medicijn, abirateron, met een nieuwere kandidaat genaamd seviteronel. Het team wilde precies begrijpen hoe deze twee chemicaliën interageren met het enzym en waarom ze zulke verschillende resultaten in het lichaam produceren. Ze keken niet alleen naar de vraag of de medicijnen het enzym stopten; ze onderzochten de gehele chemische route binnen de bijniercellen om te zien welke producten werden geblokkeerd en welke werden toegelaten. Door laboratoriumexperimenten te combineren met computersimulaties van hoe de medicijnen in de structuur van het enzym passen, brachten de onderzoekers de precieze verschillen tussen de twee behandelingen in kaart. Hun werk laat zien dat terwijl het oudere medicijn werkt als een zware hamer die de hele productielijn verbrijzelt, het nieuwere medicijn meer werkt als een selectief filter, dat de brandstof voor de kanker stopt terwijl de essentiële stresshormonen doorstromen.

De onderzoekers begonnen door beide medicijnen te testen in menselijke bijniercellen die in het laboratorium waren gekweekt. Ze ontdekten dat abirateron een zeer krachtige blokkade is. Wanneer ze het aan de cellen toevoegden, stopte de productie van de precursor-chemicaliën bijna volledig. Dit veroorzaakte een enorme opstopping van grondstoffen, specifiek pregnenolon en progesteron, die zich ophoopten omdat ze niet verder omgezet konden worden. Gevolgelijk stopten de cellen met het maken van androgenen, maar stopten ze ook met het maken van cortisol. Dit bevestigt waarom patiënten die abirateron gebruiken een daling in cortisol ervaren en een stijging in andere schadelijke stoffen die hoge bloeddruk en een laag kaliumgehalte veroorzaken. In contrast hiermee gedroeg seviteronel zich anders. Hoewel het minder krachtig was in algemene zin, wat betekent dat het het enzym niet zo strak blokkeerde als abirateron, toonde het een opmerkelijk vermogen tot selectiviteit. Het slaagde erin de productie van androgenen, de brandstof voor de kanker, te verminderen, maar liet een aanzienlijk deel van de route doorgaan naar de productie van cortisol. De cellen die met seviteronel werden behandeld, produceerden nog steeds genoeg van het stresshormoon om de balans te behouden, terwijl de kankervoedende chemicaliën laag werden gehouden.

Om te begrijpen waarom deze twee medicijnen zo verschillend werkten, keken het team naar het moleculaire niveau en onderzochten ze hoe elk medicijn fysiek in het enzym zit. Het enzym heeft een centraal ijzeratoom dat essentieel is voor zijn werk, en beide medicijnen hechten zich aan dit ijzer om de machine te stoen. Echter, hun vormen en de manier waarop ze vasthouden zijn verschillend. Abirateron is gebouwd om te lijken op een natuurlijk steroïdmolecuul. Het past in de zak van het enzym op een manier die de eigen chemicaliën van het lichaam nabootst, waardoor het met een sterke grip de boel vergrendelt en alle activiteit blokkeert. Seviteronel heeft daarentegen een andere chemische structuur die niet lijkt op een natuurlijk steroïd. In plaats van op dezelfde plek vast te grijpen als de natuurlijke chemicaliën, verankert het zich aan een ander deel van de structuur van het enzym. Deze andere grip verandert de vorm van het enzym lichtjes, waardoor het kan doorgaan met het maken van cortisol terwijl het nog steeds de productie van de androgenen die de kanker voeden, voorkomt.

De onderzoekers gebruikten ook krachtige computersimulaties om te kijken hoe het enzym bewoog terwijl het deze medicijnen vasthield. Ze ontdekten dat het enzym dat abirateron vasthoudt erg rigide en stabiel blijft, vergrendeld in één positie. Maar wanneer seviteronel werd bevestigd, vertoonde het enzym meer flexibiliteit, met name in een centraal gebied dat fungeert als een scharnier. Deze flexibiliteit zou de sleutel tot de selectiviteit kunnen zijn, waardoor het enzym net genoeg van vorm kan veranderen om aan één taak te blijven werken terwijl het faalt bij een andere. De studie suggereert dat deze flexibiliteit geen willekeurige beweging is, maar een specifieke reactie op de unieke vorm van het medicijn, wat helpt verklaren waarom seviteronel het cortisolpad kan sparen.

Buiten het enzym zelf testten de onderzoekers hoe deze medicijnen de groei van prostaatkankercellen in het lab beïnvloedden. Ze vonden dat beide medicijnen effectief waren in het vertragen van de groei van kankercellen die afhankelijk zijn van hormonen, maar ze hadden een verrassend secundair effect. Beide medicijnen maakten de kankercellen kwetsbaarder voor een specifiek type celsterfte genaamd ferroptose. Dit is een proces waarbij cellen sterven omdat hun vetten beschadigd raken door oxidatie, vergelijkbaar met hoe olie ranzig wordt. De studie toonde aan dat wanneer de kankercellen met een van beide medicijnen werden behandeld, ze veel gemakkelijker te doden waren als ze ook werden blootgesteld aan stress die deze vetbeschadiging veroorzaakt. Interessant genoeg veroorzaakten de medicijnen dit niet door de hoeveelheid ijzer in de cellen te verhogen, wat vaak de trigger is voor dit type dood. In plaats daarvan leken de medicijnen de verdediging van de cel te verlagen, waardoor het voor de cel moeilijker werd om de toxische vetbeschadiging op te ruimen. Dit suggereert dat het combineren van deze hormoonblokkerende medicijnen met therapieën die gericht zijn op vetbeschadiging een krachtige nieuwe strategie kan zijn om resistente kankercellen te doden.

De studie keek ook naar hoe de medicijnen de bewegingscapaciteit en verspreiding van de cellen beïnvloedden, een cruciale factor bij kankermetastase. Seviteronel was bijzonder effectief in het stoppen van de migratie van cellen, zelfs bij kankertypes die niet zwaar afhankelijk zijn van hormonen. Dit suggereert dat het medicijn effecten kan hebben die verder gaan dan alleen het blokkeren van het enzym, door mogelijk de interne machinerie van de cel te verstoren op manieren die verspreiding voorkomen. De onderzoekers controleerden ook hoe de medicijnen de genen in de cellen beïnvloedden. Ze ontdekten dat seviteronel een sterke stressrespons triggerde, waarbij genen werden geactiveerd die de cel helpen om met schade om te gaan, terwijl abirateron een meer algemene shutdown veroorzaakte. Dit verschil in hoe de cellen op genetisch niveau reageren, ondersteunt verder het idee dat de twee medicijnen, hoewel ze hetzelfde enzym targeten, een heel andere omgeving in de kankercel creëren.

Uiteindelijk biedt dit onderzoek een duidelijk beeld van waarom twee medicijnen die hetzelfde biologische proces targeten, zo verschillende resultaten kunnen hebben. Abirateron is een bot instrument dat alles stopt, waardoor patiënten de ernstige bijwerkingen moeten managen om de geblokkeerde hormonen te vervangen. Seviteronel is een preciezer instrument dat de brandstof voor de kanker stopt terwijl de essentiële stressrespons van het lichaam behouden blijft, wat potentieel een behandeling met minder bijwerkingen biedt. De studie benadrukt ook een nieuwe kwetsbaarheid in prostaatkanker: door de hormoonproductie te blokkeren, maken deze medicijnen de kankercellen gevoeliger voor oxidatieve stress, wat de deur opent voor nieuwe combinatietherapieën. Hoewel de onderzoekers opmerken dat het exacte mechanisme van hoe de flexibiliteit van het enzym tot deze selectiviteit leidt nog steeds wordt onderzocht, ondersteunt het bewijs uit het lab en de computermodellen sterk het idee dat de vorm van het medicijn het effect bepaalt. Dit werk legt de fundering voor het ontwerpen van toekomstige behandelingen die de aanvoerlijnen van de kanker kunnen doorsnijden zonder de vitale functies van het lichaam te verstoren.