Catalytic partitioning and divergent steroidogenic effects of CYP17A1 inhibition by seviteronel and abiraterone

Il tumore alla prostata è una malattia guidata dagli ormoni, nello specifico da una classe di sostanze chimiche chiamate androgeni che dicono alle cellule cancerose di crescere e dividersi. Per decenni, i medici hanno trattato i casi avanzati interrompendo la fornitura di questi ormoni al corpo, una strategia nota come terapia di deprivazione androgenica. Tuttavia, il cancro spesso trova un modo per sopravvivere. Anche quando le fonti principali di ormoni vengono rimosse, le ghiandole surrenali, che si trovano sopra i reni, continuano a produrre precursori chimici che il tumore può rubare e convertire nel carburante necessario per continuare a crescere. Per fermare questo processo, gli scienziati hanno sviluppato farmaci che bloccano un enzima specifico, una macchina biologica all'interno delle ghiandole surrenali responsabile della produzione di questi precursori. Il più famoso di questi farmaci, l'abiraterone, è uno standard terapeutico da anni, ma comporta un costo significativo: blocca l'enzima così completamente da interrompere anche la produzione di cortisolo, un vitale ormone dello stress, costringendo i pazienti a assumere steroidi aggiuntivi per sopravvivere. I ricercatori cercano da tempo una versione migliore di questo farmaco, una che fermi il carburante del cancro senza disabilitare la risposta essenziale allo stress del corpo.

Uno studio recente condotto da ricercatori dell'Università di Berna e dell'Università di Copenhagen confronta il farmaco consolidato, l'abiraterone, con un nuovo candidato chiamato seviteronel. Il team voleva capire esattamente come queste due sostanze chimiche interagiscono con l'enzima e perché producono risultati così diversi nel corpo. Non si sono limitati a osservare se i farmaci bloccassero l'enzima; hanno esaminato l'intero percorso chimico all'interno delle cellule surrenali per vedere quali prodotti venivano bloccati e quali potevano passare. Combinando esperimenti di laboratorio con simulazioni informatiche di come i farmaci si inseriscono nella struttura dell'enzima, i ricercatori hanno mappato le differenze precise tra i due trattamenti. Il loro lavoro rivela che, mentre il vecchio farmaco agisce come un pesante martello, frantumando l'intera linea di produzione, il nuovo farmaco agisce più come un filtro selettivo, bloccando il carburante del cancro pur permettendo agli essenziali ormoni dello stress di fluire.

I ricercatori hanno iniziato testando entrambi i farmaci in cellule surrenali umane coltivate in laboratorio. Hanno scoperto che l'abiraterone è un bloccante molto potente. Quando lo hanno aggiunto alle cellule, la produzione di precursori chimici si è quasi interamente arrestata. Ciò ha causato un massiccio accumulo di materie prime, specificamente pregnenolone e progesterone, che si sono ammassati perché non potevano essere convertiti in nient'altro. Di conseguenza, le cellule hanno smesso di produrre androgeni, ma hanno anche smesso di produrre cortisolo. Questo conferma il motivo per cui i pazienti trattati con abiraterone sperimentano un calo del cortisolo e un aumento di altre sostanze chimiche dannose che causano ipertensione e ipopotassiemia. Al contrario, il seviteronel si è comportato diversamente. Sebbene fosse meno potente complessivamente, ovvero non bloccava l'enzima con la stessa forza dell'abiraterone, ha mostrato una straordinaria capacità di essere selettivo. Ha ridotto con successo la produzione di androgeni, il carburante per il cancro, ma ha permesso a una parte significativa del percorso di proseguire verso la produzione di cortisolo. Le cellule trattate con seviteronel producevano ancora abbastanza ormone dello stress da mantenere l'equilibrio, mentre le sostanze chimiche che alimentano il cancro rimanevano basse.

Per capire perché questi due farmaci agissero in modo così diverso, il team ha osservato il livello molecolare, esaminando come ciascun farmaco si posizioni fisicamente all'interno dell'enzima. L'enzima possiede un atomo di ferro centrale che è essenziale per il suo lavoro, e entrambi i farmaci si attaccano a questo ferro per fermare la macchina. Tuttavia, le loro forme e il modo in cui si aggrappano sono distinti. L'abiraterone è costruito per assomigliare a una naturale molecola steroidea. Si inserisce nella tasca dell'enzima in un modo che imita le sostanze chimiche del corpo, bloccandolo con una presa forte che impedisce ogni attività. Il seviteronel, invece, ha una struttura chimica diversa che non somiglia a uno steroide naturale. Invece di aggrapparsi allo stesso punto dei componenti naturali, si ancora a una parte diversa della struttura dell'enzima. Questa diversa presa cambia leggermente la forma dell'enzima, permettendogli di continuare a produrre cortisolo pur impedendogli di produrre gli androgeni che nutrono il cancro.

I ricercatori hanno anche utilizzato potenti simulazioni informatiche per osservare come l'enzima si muovesse mentre tratteneva questi farmaci. Hanno scoperto che l'enzima che tratteneva l'abiraterone rimaneva molto rigido e stabile, bloccato in una singola posizione. Ma quando il seviteronel veniva attaccato, l'enzima mostrava maggiore flessibilità, in particolare in una regione centrale che funge da cerniera. Questa flessibilità potrebbe essere la chiave della sua selettività, permettendo all'enzima di cambiare forma quanto basta per continuare a lavorare su un compito pur fallendo in un altro. Lo studio suggerisce che questa flessibilità non è solo un movimento casuale, ma una risposta specifica alla forma unica del farmaco, il che aiuta a spiegare perché il seviteronel possa preservare la via del cortisolo.

Oltre all'enzima stesso, i ricercatori hanno testato come questi farmaci influenzassero le cellule del cancro alla prostata in laboratorio. Hanno scoperto che entrambi i farmaci erano efficaci nel rallentare la crescita delle cellule cancerose che dipendono dagli ormoni, ma avevano un sorprendente effetto secondario. Entrambi i farmaci rendevano le cellule cancerose più vulnerabili a un tipo specifico di morte cellulare chiamata ferroptosi. Si tratta di un processo in cui le cellule muoiono perché i loro grassi vengono danneggiati dall'ossidazione, in modo simile a come l'olio diventa rancido. Lo studio ha dimostrato che, quando le cellule cancerose venivano trattate con uno dei due farmaci, diventavano molto più facili da uccidere se esposte anche a stress che causa questo danno ai grassi. Interessantemente, i farmaci non causavano questo aumentando la quantità di ferro all'interno delle cellule, che è spesso l'innesco per questo tipo di morte. Invece, i farmaci sembravano abbassare le difese della cellula, rendendo più difficile per la cellula eliminare il danno tossico ai grassi. Ciò suggerisce che combinare questi farmaci bloccanti gli ormoni con terapie che mirano al danno da grassi potrebbe essere una nuova, potente strategia per uccidere le cellule cancerose resistenti.

Lo studio ha anche esaminato come i farmaci influenzassero la capacità delle cellule di muoversi e diffondersi, un fattore critico nella metastasi del cancro. Il seviteronel era particolarmente efficace nello impedire alle cellule di migrare, anche in tipi di cancro che non dipendono fortemente dagli ormoni. Ciò suggerisce che il farmaco possa avere effetti che vanno oltre il blocco dell'enzima, interferendo potenzialmente con la macchina interna della cellula in modi che ne impediscono la diffusione. I ricercatori hanno anche controllato come i farmaci influenzassero i geni all'interno delle cellule. Hanno scoperto che il seviteronel innescava una forte risposta allo stress, attivando geni che aiutano la cellula a gestire i danni, mentre l'abiraterone causava uno spegnimento più generale. Questa differenza nel modo in cui le cellule reagiscono a livello genetico supporta ulteriormente l'idea che i due farmaci, pur mirando allo stesso enzima, creino ambienti molto diversi all'interno della cellula cancerosa.

In definitiva, questa ricerca fornisce un quadro chiaro del perché due farmaci che colpiscono la stessa macchina biologica possano avere risultati così diversi. L'abiraterone è uno strumento rozzo che ferma tutto, richiedendo ai pazienti di gestire gravi effetti collaterali per sostituire gli ormoni che blocca. Il seviteronel è uno strumento più preciso che ferma il carburante del cancro preservando al contempo la risposta essenziale allo stress del corpo, offrendo potenzialmente un trattamento con meno effetti collaterali. Lo studio evidenzia anche una nuova vulnerabilità nel cancro alla prostata: bloccando la produzione di ormoni, questi farmaci rendono le cellule cancerose più sensibili allo stress ossidativo, aprendo la strada a nuove terapie combinate. Sebbene i ricercatori notino che il meccanismo esatto attraverso cui la flessibilità dell'enzima porta a questa selettività sia ancora oggetto di studio, le prove provenienti dal laboratorio e dai modelli informatici supportano fortemente l'idea che la forma del farmaco determini il suo effetto. Questo lavoro pone le basi per progettare trattamenti futuri che possano tagliare le linee di rifornimento del cancro senza interrompere le funzioni vitali del corpo.