Catalytic partitioning and divergent steroidogenic effects of CYP17A1 inhibition by seviteronel and abiraterone

Prostatakrebs ist eine Krankheit, die durch Hormone angetrieben wird, speziell durch eine Klasse von Chemikalien namens Androgene, die den Krebszellen signalisieren, zu wachsen und sich zu teilen. Seit Jahrzehnten behandeln Ärzte fortgeschrittene Fälle, indem sie die Hormonzufuhr des Körpers unterbinden – eine Strategie, die als Androgendeprivationstherapie bekannt ist. Doch der Krebs findet oft einen Weg zu überleben. Selbst wenn die Hauptquellen der Hormone entfernt werden, produzieren die Nebennieren, die sich oberhalb der Nieren befinden, weiterhin Vorläuferchemikalien, die der Tumor stehlen und in den Treibstoff umwandeln kann, den er benötigt, um weiterzuwachsen. Um dies zu stoppen, entwickelten Wissenschaftler Medikamente, die ein spezifisches Enzym blockieren – eine biologische Maschine in den Nebennieren, die für die Herstellung dieser Vorläufer verantwortlich ist. Das bekannteste dieser Medikamente, Abirateron, ist seit Jahren ein Standardmedikament, bringt aber einen erheblichen Preis mit sich: Es blockiert das Enzym so vollständig, dass es auch die Produktion von Cortisol, einem lebenswichtigen Stresshormon, unterbindet, was Patienten dazu zwingt, zusätzliche Steroide einzunehmen, um zu überleben. Forscher suchten schon lange nach einer besseren Version dieses Medikaments – einer, die den Krebsstoff stoppt, ohne die essenzielle Stressreaktion des Körpers auszuschalten.

Eine neue Studie von Forschern der Universität Bern und der Universität Kopenhagen vergleicht das etablierte Medikament Abirateron mit einem neueren Kandidaten namens Seviteronel. Das Team wollte genau verstehen, wie diese beiden Chemikalien mit dem Enzym interagieren und warum sie im Körper so unterschiedliche Ergebnisse erzielen. Sie betrachteten nicht nur, ob die Medikamente das Enzym stoppten, sondern untersuchten den gesamten chemischen Pfad innerhalb der Nebennierzellen, um zu sehen, welche Produkte blockiert wurden und welche passieren durften. Durch die Kombination von Laborexperimenten mit Computersimulationen darüber, wie die Medikamente in die Struktur des Enzyms passen, kartierten die Forscher die präzisen Unterschiede zwischen den beiden Behandlungen. Ihre Arbeit zeigt, dass das ältere Medikament wie ein schwerer Hammer wirkt, der die gesamte Produktionslinie zertrümmert, während das neuere Medikament eher wie ein selektiver Filter wirkt, der den Krebsstoff stoppt, während die essenziellen Stresshormone weiterfließen können.

Die Forscher begannen damit, beide Medikamente in menschlichen Nebennierzellen zu testen, die im Labor gezüchtet wurden. Sie fanden heraus, dass Abirateron ein sehr starker Blocker ist. Wenn sie es zu den Zellen hinzufügten, stoppte die Produktion der Vorläuferchemikalien fast vollständig. Dies verursachte einen massiven Rückstau von Rohstoffen, speziell Pregnenolon und Progesteron, die sich anhäuften, weil sie nicht in etwas anderes umgewandelt werden konnten. Infolgedessen stellten die Zellen die Produktion von Androgenen ein, aber sie stellten auch die Produktion von Cortisol ein. Dies bestätigt, warum Patienten unter Abirateron einen Abfall des Cortisolspiegels und einen Anstieg anderer schädlicher Chemikalien erleben, die zu Bluthochdruck und niedrigem Kalium führen. Im Gegensatz dazu verhielt sich Seviteronel anders. Obwohl es insgesamt weniger potent war, was bedeutet, dass es das Enzym nicht so fest blockierte wie Abirateron, zeigte es eine bemerkenswerte Fähigkeit zur Selektivität. Es reduzierte erfolgreich die Produktion von Androgenen, dem Treibstoff für den Krebs, erlaubte aber einen signifikanten Teil des Pfades zur Herstellung von Cortisol fortzuschreiten. Die mit Seviteronel behandelten Zellen produzierten immer noch genug des Stresshormons, um das Gleichgewicht zu halten, während die krebsfördernden Chemikalien niedrig gehalten wurden.

Um zu verstehen, warum diese beiden Medikamente so unterschiedlich wirkten, betrachtete das Team die molekulare Ebene und untersuchte, wie jedes Medikament physisch in das Enzym passt. Das Enzym besitzt ein zentrales Eisenatom, das für seine Arbeit essenziell ist, und beide Medikamente heften sich an dieses Eisen, um die Maschine zu stoppen. Ihr Aufbau und die Art, wie sie festhalten, sind jedoch verschieden. Abirateron ist so konstruiert, dass es einem natürlichen Steroidmolekül ähnelt. Es passt in die Tasche des Enzyms, indem es die körpereigenen Chemikalien nachahmt und es mit einem starken Griff festlegt, was alle Aktivitäten blockiert. Seviteronel hingegen hat eine andere chemische Struktur, die nicht wie ein natürliches Steroid aussieht. Anstatt denselben Punkt wie die natürlichen Chemikalien zu greifen, verankert es sich an einem anderen Teil der Enzymstruktur. Dieser unterschiedliche Griff verändert die Form des Enzyms leicht, wodurch es in der Lage bleibt, Cortisol herzustellen, während es gleichzeitig die Produktion der Androgene verhindert, die den Krebs füttern.

Die Forscher nutzten auch leistungsstarke Computersimulationen, um zu beobachten, wie sich das Enzym bewegte, während es diese Medikamente hielt. Sie fanden heraus, dass das Enzym, das Abirateron hält, sehr starr und stabil blieb und in einer einzigen Position arretiert war. Doch als Seviteronel angehängt wurde, zeigte das Enzym mehr Flexibilität, insbesondere in einer zentralen Region, die wie ein Scharnier fungiert. Diese Flexibilität könnte der Schlüssel zu seiner Selektivität sein, da sie dem Enzym ermöglicht, seine Form gerade so weit zu verändern, dass es eine Aufgabe fortsetzen kann, während es bei einer anderen scheitert. Die Studie legt nahe, dass diese Flexibilität keine zufällige Bewegung ist, sondern eine spezifische Reaktion auf die einzigartige Form des Medikaments, was erklärt, warum Seviteronel in der Lage ist, den Cortisol-Pfad zu verschonen.

Über das Enzym selbst hinaus testeten die Forscher, wie diese Medikamente die Prostatakrebszellen im Labor beeinflussten. Sie fanden heraus, dass beide Medikamente effektiv darin waren, das Wachstum von Krebszellen zu verlangsamen, die auf Hormone angewiesen sind, aber sie hatten einen überraschenden Nebeneffekt. Beide Medikamente machten die Krebszellen anfälliger für eine bestimmte Art des Zelltods namens Ferroptose. Dies ist ein Prozess, bei dem Zellen sterben, weil ihr Fett durch Oxidation geschädigt wird, ähnlich wie Öl ranzig wird. Die Studie zeigte, dass die Krebszellen, wenn sie mit einem der beiden Medikamente behandelt wurden, viel leichter abzutöten waren, wenn sie gleichzeitig Stress ausgesetzt wurden, der diesen Fettschaden verursacht. Interessanterweise verursachten die Medikamente dies nicht durch eine Erhöhung der Eisenmenge in den Zellen, was oft der Auslöser für diese Art des Todes ist. Stattdessen schienen die Medikamente die Abwehrkräfte der Zelle zu senken, was es der Zelle erschwert, den toxischen Fettschaden zu beseitigen. Dies deutet darauf hin, dass die Kombination dieser hormonblockierenden Medikamente mit Therapien, die auf Fettschäden abzielen, eine kraftvolle neue Strategie sein könnte, um resistente Krebszellen zu töten.

Die Studie untersuchte auch, wie die Medikamente die Fähigkeit der Zellen beeinflussten, sich zu bewegen und auszubreiten, ein kritischer Faktor bei der Krebsmetastasierung. Seviteronel war besonders effektiv darin, die Wanderung der Zellen zu stoppen, selbst bei Krebsarten, die nicht stark von Hormonen abhängen. Dies deutologisiert, dass das Medikament Wirkungen über die reine Blockade des Enzyms hinaus haben könnte, indem es potenziell in die interne Maschinerie der Zelle eingreift, um deren Ausbreitung zu verhindern. Die Forscher prüften auch, wie die Medikamente die Gene innerhalb der Zellen beeinflussten. Sie fanden heraus, dass Seviteronel eine starke Stressreaktion auslöste, die Gene aktiviert, die der Zelle helfen, mit Schäden umzugehen, während Abirateron einen allgemeineren Shutdown verursachte. Dieser Unterschied in der Reaktion der Zellen auf genetischer Ebene unterstützt die Idee weiter, dass die beiden Medikamente, obwohl sie dasselbe Enzym angreifen, sehr unterschiedliche Umgebungen innerhalb der Krebszelle schaffen.

Letztendlich liefert diese Forschung ein klares Bild davon, warum zwei Medikamente, die dasselbe biologische Werkzeug angreifen, so unterschiedliche Ergebnisse erzielen können. Abirateron ist ein stumpfes Instrument, das alles stoppt und Patienten dazu zwingt, schwere Nebenwirkungen zu bewältigen, um die blockierten Hormone zu ersetzen. Seviteronel ist ein präziseres Werkzeug, das den Krebsstoff stoppt und gleichzeitig die essenzielle Stressreaktion des Körpers bewahrt, was potenziell eine Behandlung mit weniger Nebenwirkungen bietet. Die Studie hebt auch eine neue Schwachstelle im Prostatakrebs hervor: Indem sie die Hormonproduktion blockieren, machen diese Medikamente die Krebszellen empfindlicher gegenüber oxidativem Stress, was die Tür für neue Kombinationstherapien öffnet. Während die Forscher anmerken, dass der genaue Mechanismus, wie die Flexibilität des Enzyms zu dieser Selektivität führt, noch weiter untersucht werden muss, stützen die Belege aus dem Labor und den Computermodellen stark die Idee, dass die Form des Medikaments dessen Wirkung bestimmt. Diese Arbeit legt den Grundstein für die Entwicklung zukünftiger Behandlungen, die die Versorgungslinien des Krebses kappen können, ohne die lebenswichtigen Funktionen des Körpers zu stören.