Knockdown of CDCP1 Inhibits ox-LDL-Induced Phenotypic Transition and Lipid Accumulation in Vascular Smooth Muscle Cells via Downregulating the ITGB4/PI3K/AKT Pathway
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि CDCP1 को नॉकडाउन करने से ITGB4 mRNA को अस्थिर करके, जिससे ITGB4/PI3K/AKT सिग्नलिंग पाथवे दब जाता है, एथेरोस्क्लेरोसिस में ox-LDL-प्रेरित संवहनी चिकनी पेशी कोशिका फेनोटाइपिक संक्रमण और लिपिड संचय बाधित होता है।
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धमनियां जो शरीर भर में रक्त ले जाती हैं, वे चिकनी पेशी कोशिकाओं (smooth muscle cells) की एक परत से ढकी होती हैं। सामान्य परिस्थितियों में, ये कोशिकाएं बगीचे के एक मजबूत, लचीले पाइप (hose) की दीवारों की तरह कार्य करती हैं, जो वाहिका के आकार को बनाए रखती हैं और रक्त के प्रवाह को नियंत्रित करने में मदद करती हैं। हालांकि, जब शरीर खराब कोलेस्ट्रॉल या पुराने सूजन (inflammation) के उच्च स्तरों के संपर्क में आता है, तो ये कोशिकाएं एक नाटकीय परिवर्तन से गुजर सकती हैं। वे अपनी संरचनात्मक भूमिका खो देती हैं और प्रतिरक्षा कोशिकाओं (immune cells), विशेष रूप से मैक्रोफेज (macrophages) की तरह व्यवहार करने लगती हैं। इस नई अवस्था में, वे वसायुक्त कणों को निगलना शुरू कर देती हैं, लिपिड बूंदों (lipid droplets) से सूज जाती हैं, और ऐसे संकेत जारी करती हैं जो सूजन को बढ़ावा देते हैं। यह परिवर्तन एथेरोस्क्लेरोसिस (atherosclerosis) के विकास में एक महत्वपूर्ण कदम है, जो धमनियों के सख्त होने और संकुचित होने की प्रक्रिया है जिससे दिल के दौरे और स्ट्रोक आते हैं। हालांकि डॉक्टर लंबे समय से जानते थे कि यह बदलाव होता है, लेकिन वे विशिष्ट आणविक स्विच (molecular switches) जो कोशिकाओं को एक सुरक्षात्मक अवस्था से खतरनाक अवस्था में बदलते हैं, काफी हद तक रहस्य बने हुए थे।
सदर्न यूनिवर्सिटी ऑफ साइंस एंड टेक्नोलॉजी हॉस्पिटल के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इनमें से एक स्विच की पहचान कर ली है। मानव ऊतक नमूनों का अध्ययन करके और चूहों तथा प्रयोगशाला में कोशिकाओं पर प्रयोग करके, उन्होंने पाया कि CDCP1 नामक प्रोटीन इस हानिकारक परिवर्तन को चलाने में केंद्रीय भूमिका निभाता है। उनका काम बताता है कि जब CDCP1 की मात्रा अधिक होती है, तो यह चिकनी पेशी कोशिकाओं को उनकी पहचान बदलने और वसा जमा करने के लिए प्रोत्साहित करता है, जिससे धमनी के प्लाक (plaques) का निर्माण तेज हो जाता है। हाल ही में प्रकाशित यह अध्ययन, इस प्रोटीन के मार्ग को कोशिका की सतह से लेकर उसके भीतर के आनुवंशिक निर्देशों तक ट्रेस करता है, जो घटनाओं की एक ऐसी श्रृंखला को प्रकट करता है जो हृदय रोगों के उपचार के बारे में सोचने का एक नया तरीका प्रदान कर सकती है।
जांच की शुरुआत मौजूदा डेटा में छिपे सुरागों की खोज के साथ हुई। शोधकर्ताओं ने मानव धमनी प्लाक ऊतकों से प्राप्त आनुवंशिक जानकारी का विश्लेषण किया, और उनकी तुलना स्वस्थ ऊतक नमूनों से की। वे उन जीन की तलाश कर रहे थे जो बीमार धमनियों में लगातार सक्रिय रहते हैं। इस डिजिटल स्क्रीनिंग ने CDCP1 की ओर संकेत किया, जो एक ऐसा जीन है जो सामान्य ऊतकों की तुलना में प्लाक में काफी अधिक सक्रिय था। इस निष्कर्ष की पुष्टि एक जीवित प्रणाली में करने के लिए, टीम ने चूहों को एथेरोस्क्लेरोसिस प्रेरित करने के लिए उच्च वसा वाला आहार दिया। बारह सप्ताह के बाद, चूहों की धमनियों में महत्वपूर्ण वसायुक्त जमाव विकसित हुआ, जो बिल्कुल मानव स्थिति की तरह था। जब शोधकर्ताओं ने इन चूहों की धमनियों की जांच की, तो उन्होंने पाया कि स्वस्थ खंडों की तुलना में प्लाक वाले क्षेत्रों में CDCP1 का स्तर वास्तव में बहुत अधिक था। इसने पुष्टि की कि यह प्रोटीन न केवल एक दर्शक है, बल्कि मनुष्यों और जानवरों दोनों में रोग प्रक्रिया से निकटता से जुड़ा हुआ है।
इसके बाद, वैज्ञानिकों ने यह देखना चाहा कि CDCP1 कोशिकाओं के भीतर वास्तव में क्या कर रहा है। उन्होंने एक डिश में चूहे की संवहनी चिकनी पेशी कोशिकाओं (vascular smooth muscle cells) को उगाया और उन्हें ऑक्सीडाइज्ड लो-डेंसिटी लिपोप्रोटीन (oxidized low-density lipoprotein), जो खराब कोलेस्ट्रॉल का एक रूप है और बीमारी को ट्रिगर करता है, के संपर्क में लाया। जैसा कि अपेक्षित था, कोशिकाएं बदलने लगीं। उन्होंने पेशी की तरह कार्य करना बंद कर दिया और वसा खाने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाओं की तरह व्यवहार करने लगीं, जिससे उन्होंने अधिक कोलेस्ट्रॉल ग्रहण किया और लिपिड बूंदों को जमा किया। महत्वपूर्ण रूप से, इस प्रक्रिया के दौरान कोशिकाओं ने अधिक CDCP1 भी उत्पन्न किया। यह परीक्षण करने के लिए कि क्या CDCP1 वास्तव में इन परिवर्तनों का कारण बन रहा है, शोधकर्ताओं ने उस जीन को शांत (silence) करने की तकनीक का उपयोग किया जो इस प्रोटीन को बनाने के लिए जिम्मेदार है। जब उन्होंने कोशिकाओं में CDCP1 की मात्रा कम कर दी, तो हानिकारक परिवर्तन रुक गए। कोशिकाओं ने अपने पेशी जैसे गुणों को बनाए रखा, कम सूजन संबंधी संकेत उत्पन्न किए, और सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि उन्होंने बहुत कम वसा अवशोषित की। लिपिड की बूंदें, जो आमतौर पर कोशिकाओं को भर देती हैं, काफी कम हो गईं, जिससे पता चलता है कि बिना CDCP1 के, कोशिकाएं कोलेस्ट्रॉल के विषाक्त प्रभावों से सुरक्षित थीं।
यह समझने के लिए कि यह प्रोटीन इतना नियंत्रण कैसे रखता है, टीम ने कोशिका के आंतरिक सिग्नलिंग नेटवर्क में गहराई से देखा। उन्होंने CDCP1 के साथ और बिना वाली कोशिकाओं से RNA को अनुक्रमित (sequence) किया ताकि यह देखा जा सके कि अन्य कौन से जीन प्रभावित हुए। विश्लेषण से पता चला कि जब CDCP1 को शांत किया गया, तो PI3K/AKT नामक एक विशिष्ट मार्ग कम सक्रिय हो गया। यह मार्ग कोशिकाओं के भीतर एक प्रसिद्ध संचार रेखा है जो अक्सर विकास और उत्तरजीविता (survival) को संचालित करती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि CDCP1 एक अन्य प्रोटीन, जिसे ITGB4 कहा जाता है, को स्थिर और सक्रिय रखकर काम करता है। ITGB4, PI3K/AKT मार्ग के लिए एक ट्रिगर के रूप में कार्य करता है। उच्च CDCP1 की उपस्थिति में, ITGB4 स्थिर रहता है, मार्ग चालू रहता है, और कोशिकाएं वसा से भरी, सूजन वाली कोशिकाओं में बदल जाती हैं। हालांकि, जब CDCP1 को हटा दिया जाता है, तो ITGB4 तेजी से टूट जाता है, मार्ग बंद हो जाता है, और कोशिकाएं स्वस्थ रहती हैं।
टीम ने फिर यह जांचा कि CDCP1 वास्तव में ITGB4 को स्थिर रखने के लिए कैसे काम करता है। उन्होंने पाया कि CDCP1 यह नहीं बदलता कि कोशिका की आनुवंशिक मशीनरी द्वारा कितना ITGB4 बनाया जाता है। इसके बजाय, यह एक ढाल की तरह कार्य करता है जो ITGB1 संदेश को बहुत जल्दी नष्ट होने से रोकता है। उन कोशिकाओं में जहाँ CDCP1 को शांत किया गया था, ITGB4 संदेश तेजी से नष्ट हो गया, जिससे उस प्रोटीन के स्तर में गिरावट आई जो बीमारी को संचालित करने के लिए आवश्यक था। यह तंत्र समझाता है कि कोशिकाएं अलग तरह से व्यवहार क्यों करती हैं: CDCP1 के सुरक्षात्मक प्रभाव के बिना, हानिकारक कोशिका प्रकार में बदलने का संकेत फीका पड़ जाता है। इस संबंध को सिद्ध करने के लिए, शोधकर्ताओं ने एक 'रेस्क्यू एक्सपेरिमेंट' (rescue experiment) किया। उन्होंने CDCP1 को शांत किया लेकिन फिर कृत्रिम रूप से उच्च स्तर का ITGB4 जोड़ा या सीधे डाउनस्ट्रीम मार्ग को सक्रिय किया। इन मामलों में, कोशिकाएं बिना CDCP1 के भी वापस हानिकारक, वसा जमा करने वाले प्रकार में बदल गईं। इसने पुष्टि की कि इस संदर्भ में CDCP1 का मुख्य कार्य ITGB4 के स्तर को बनाए रखना है, जो बदले में उस मार्ग को सक्रिय करता है जो बीमारी को चलाता है।
ये निष्कर्ष एथेरोस्क्लेरोसिस के कोशिकीय स्तर पर कैसे आगे बढ़ता है, इसकी एक स्पष्ट तस्वीर पेश करते हैं। हालांकि यह अध्ययन चूहों और सेल कल्चर में किया गया था, और शोधकर्ता नोट करते हैं कि रोगियों के बड़े समूहों में इन परिणामों की पुष्टि करने के लिए आगे काम की आवश्यकता है, लेकिन उन्होंने जो तंत्र उजागर किया है वह विशिष्ट और सीधा है। उन्होंने दिखाया है कि CDCP1 एक प्रमुख नियामक (regulator) है जो एक विशिष्ट प्रोटीन को स्थिर करके और एक महत्वपूर्ण सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय रखकर चिकनी पेशी कोशिकाओं को एक खतरनाक अवस्था में संक्रमण करने में मदद करता है। इस घटनाओं की श्रृंखला की पहचान करके, अध्ययन CDCP1 को भविष्य के उपचारों के लिए एक संभावित लक्ष्य के रूप में रेखांकित करता है। यदि वैज्ञानिक CDCP1 को रोकने या ITGB4 को स्थिर करने की इसकी क्षमता को बाधित करने का तरीका खोज सकते हैं, तो कोशिकाओं को उनकी पहचान बदलने और वसा जमा करने से रोकने के लिए रोकना संभव हो सकता है, जो हृदय रोग से बचाने के लिए अंदर से धमनियों की रक्षा करने की एक नई रणनीति प्रदान करता है।
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