Knockdown of CDCP1 Inhibits ox-LDL-Induced Phenotypic Transition and Lipid Accumulation in Vascular Smooth Muscle Cells via Downregulating the ITGB4/PI3K/AKT Pathway
本研究表明，通过降低 CDCP1 的表达，可通过使 ITGB4 mRNA 不稳定，从而抑制 ITGB4/PI3K/AKT 信号通路，进而抑制氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的血管平滑肌细胞表型转化及脂质积累，从而在动脉粥样硬化中发挥作用。
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在人体内输送血液的动脉内壁覆盖着一层平滑肌细胞。在正常情况下，这些细胞就像花园软管坚韧且富有弹性的管壁一样，维持着血管的形状并帮助调节血流。然而，当人体暴露在高水平的坏胆固醇或慢性炎症中时，这些细胞会发生剧烈的变化。它们会失去其结构性作用，并开始表现得更像免疫细胞，特别是巨噬细胞。在这种新状态下，它们开始吞噬脂肪颗粒，体内充满脂滴并释放促进炎症的信号。这种转变是动脉粥样硬化（即导致心脏病和中风的动脉硬化和狭窄）发展的关键步骤。虽然医生们早已知道这种转变正在发生，但将细胞从保护状态切换到危险状态的具体分子开关在很大程度上仍是一个谜。
南方科技大学医院的一个研究小组现在已经确定了其中一个开关。通过研究人类组织样本并在实验室对小鼠和细胞进行实验，他们发现一种名为 CDCP1 的蛋白质在驱动这种有害转变中起着核心作用。他们的研究表明，当 CDCP1 高量存在时，它会促使平滑肌细胞改变其身份并积累脂肪，从而加速动脉斑块的形成。这项最近发表的研究追踪了该蛋白质从细胞表面到细胞内部遗传指令的路径，揭示了一系列可能为思考治疗心血管疾病提供新途径的连锁反应。
这项调查始于对现有数据中隐藏线索的搜寻。研究人员分析了人类动脉斑块组织的遗传信息，并将其与更健康的组织样本进行对比。他们一直在寻找在病变动脉中持续被激活的基因。这种数字筛选指向 CDCP1，即一个在斑块中比在正常组织中活跃得多的基因。为了在活体系统中证实这一发现，团队给小鼠喂食高脂肪饮食以诱发动脉粥样硬化。十二周后，小鼠的动脉发育出了显著的脂肪沉积，与人类的情况非常相似。当研究人员检查这些小鼠的动脉时，他们确实发现 CDCP1 在斑块区域的水平明显高于健康区域。这证实了该蛋白质不仅是一个旁观者，而且与人类和动物的疾病过程密切相关。
接下来，科学家们想看看 CDCP1 在细胞内部究竟在做什么。他们在培养皿中培养了小鼠血管平滑肌细胞，并使其暴露在氧化低密度脂蛋白（一种触发疾病的坏胆固醇形式）中。正如预期的那样，细胞开始发生变化。它们停止了肌肉细胞的行为，转而表现得像吃脂肪的免疫细胞，吸收了更多的胆固醇并积累了脂滴。至关重要的是，细胞在此过程中也产生了更多的 CDCP1。为了测试 CDCP1 是否真的引起了这些变化，研究人员使用了一种技术来沉默负责制造该蛋白质的基因。当他们减少细胞中 CDCP1 的含量时，有害的变化停止了。细胞保留了其类似肌肉的特征，产生的炎症信号减少了，而且最重要的是，吸收的脂肪也大幅减少了。通常充满细胞的脂滴显著减少，这表明如果没有 CDCP1，细胞就能免受胆固醇毒性影响。
为了理解这种蛋白质是如何行使如此大的控制权的，团队深入研究了细胞内部的信号网络。他们对含有和不含 CDCP1 的细胞进行了 RNA 测序，以观察哪些其他基因受到了影响。分析显示，当 CDCP1 被沉默时，一条被称为 PI3K/AKT 的特定通路变得不再活跃。这条通路是细胞内一条广为人知的通信线路，通常驱动生长和生存。研究人员发现，CDCP1 通过保持另一种被称为 ITGB4 的蛋白质稳定且活跃来发挥作用。ITGB4 是 PI3K/AKT 通路的触发器。在 CDCP1 高水平存在的情况下，ITGB4 保持稳定，该通路保持开启，细胞便会转化为充满脂肪和炎症的细胞。然而，当移除 CDCP1 时，ITGB4 会更快地降解，通路关闭，细胞则保持健康。
随后，团队调查了 CDCP1 究竟是如何保持 ITGB4 稳定的。他们发现 CDCP1 并没有改变细胞遗传机制产生 ITGB4 的数量。相反，它扮演着一个“盾牌”的角色，防止 ITGB4 的信息过早被破坏。在沉默了 CDCP1 的细胞中，ITGB4 的信息迅速降解，导致驱动疾病所需的蛋白质水平下降。这一机制解释了为什么细胞行为会有所不同：如果没有 CDCP1 的保护作用，转化为有害细胞类型的信号就会消退。为了证明这种联系，研究人员进行了一项“挽救实验”（rescue experiment）。他们沉默了 CDCP1，但随后人工添加了高水平的 ITGB4 或直接激活了下游通路。在这些情况下，即使没有 CDCP1，细胞也变回了那种有害的、积累脂肪的类型。这证实了 CDCP1 在此背景下的主要工作是维持 ITGB4 的水平，进而激活驱动疾病的通路。
这些发现为动脉粥样硬化如何在细胞层面进展提供了更清晰的图景。虽然这项研究是在小鼠和细胞培养物中进行的，且研究人员指出需要进一步的工作来确认这些结果在更大规模患者群体中的情况，但他们揭示的机制是具体且直接的。他们已经证明 CDCP1 是一个关键调节因子，通过稳定一种特定的蛋白质并保持一条关键的信号通路活跃，帮助平滑肌细胞过渡到危险状态。通过识别这一连锁反应，这项研究强调了 CDCP1 是未来治疗的潜在靶点。如果科学家能够找到一种方法来阻断 CDCP1 或破坏其稳定 ITGB4 的能力，那么就有可能防止细胞改变其身份并积累导致心脏病的脂肪，从而为从内部保护动脉提供一种新的策略。
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