Knockdown of CDCP1 Inhibits ox-LDL-Induced Phenotypic Transition and Lipid Accumulation in Vascular Smooth Muscle Cells via Downregulating the ITGB4/PI3K/AKT Pathway

Les artères qui transportent le sang à travers tout le corps sont tapissées d'une couche de cellules musculaires lisses. Dans des conditions normales, ces cellules agissent comme les parois robustes et flexibles d'un tuyau d'arrosage, maintenant la forme du vaisseau et aidant à réguler le flux sanguin. Cependant, lorsque le corps est exposé à des niveaux élevés de mauvais cholestérol ou à une inflammation chronique, ces cellules peuvent subir un changement spectaculaire. Elles perdent leur rôle structurel et commencent à se comporter davantage comme des cellules immunitaires, spécifiquement des macrophages. Dans ce nouvel état, elles commencent à dévorer des particules de graisse, à gonfler de gouttelettes lipidiques et à libérer des signaux qui favorisent l'inflammation. Cette transformation est une étape critique dans le développement de l'athérosclérose, le durcissement et le rétrécissement des artères qui mènent aux crises cardiaques et aux accidents vasculaires cérébraux. Bien que les médecins sachent depuis longtemps que ce basculement se produit, les commutateurs moléculaires spécifiques qui font passer les cellules d'un état protecteur à un état dangereux sont restés largement mystérieux.

Une équipe de chercheurs de l'hôpital de l'Université des Sciences et Technologies du Sud a maintenant identifié l'un de ces commutateurs. En étudiant des échantillons de tissus humains et en menant des expériences sur des souris et des cellules en laboratoire, ils ont découvert qu'une protéine appelée CDCP1 joue un rôle central dans cette transformation nocive. Leurs travaux suggèrent que lorsque la CDCP1 est présente en grande quantité, elle encourage les cellules musculaires lisses à changer d'identité et à accumuler des graisses, accélérant ainsi la formation de plaques artérielles. L'étude, publiée récemment, retrace le chemin de cette protéine de la surface de la cellule jusqu'aux instructions génétiques à l'intérieur, révélant une chaîne d'événements qui pourrait offrir une nouvelle façon d'envisager le traitement des maladies cardiovasculaires.

L'enquête a commencé par une recherche d'indices cachés dans les données existantes. Les chercheurs ont analysé des informations génétiques provenant de tissus de plaques artérielles humaines, en les comparant à des échantillons de tissus plus sains. Ils cherchaient des gènes qui étaient systématiquement activés dans les artères malades. Ce criblage numérique a désigné la CDCP1 comme un gène nettement plus actif dans les plaques que dans les tissus normaux. Pour confirmer cette découverte dans un système vivant, l'équipe a nourri des souris avec un régime riche en graisses pour induire l'athérosclérose. Après douze semaines, les souris ont développé des dépôts graisseux importants dans leurs artères, tout comme la condition humaine. Lorsque les chercheurs ont examiné les artères de ces souris, ils ont constaté que les niveaux de CDCP1 étaient effectivement beaucoup plus élevés dans les zones de plaque par rapport aux sections saines. Cela a confirmé que la protéine n'est pas seulement un spectateur, mais qu'elle est étroitement associée au processus pathologique chez l'homme et l'animal.

Ensuite, les scientifiques ont voulu voir exactement ce que la CDCP1 faisait à l'intérieur des cellules. Ils ont cultivé des cellules musculaires lisses vasculaires de souris dans une boîte de Petri et les ont exposées à des lipoprotéines de basse densité oxydées, une forme de mauvais cholestérol qui déclenche la maladie. Comme prévu, les cellules ont commencé à changer. Elles ont cessé d'agir comme des muscles et ont commencé à se comporter comme des cellules immunitaires mangeuses de graisse, absorbant plus de cholestérol et accumulant des gouttelettes lipidiques. De manière cruciale, les cellules ont également produit plus de CDCP1 durant ce processus. Pour tester si la CDCP1 causait réellement ces changements, les chercheurs ont utilisé une technique pour réduire le silence du gène responsable de la fabrication de la protéine. Lorsqu'ils ont réduit la quantité de CDCP1 dans les cellules, les changements nocifs se sont arrêtés. Les cellules ont conservé leurs caractéristiques de type musculaire, produisaient moins de signaux inflammatoires et, plus important encore, absorbaient beaucoup moins de graisse. Les gouttelettes lipidiques qui remplissent habituellement les cellules ont été considérablement réduites, suggérant que sans la CDCP1, les cellules étaient protégées des effets toxiques du cholestérol.

Pour comprendre comment cette protéine exerce un tel contrôle, l'équipe a regardé plus profondément dans le réseau de signalisation interne de la cellule. Ils ont séquencé l'ARN des cellules avec et sans CDCP1 pour voir quels autres gènes étaient affectés. L'analyse a révélé que lorsque la CDCP1 était inhibée, une voie spécifique connue sous le nom de voie PI3K/AKT devenait moins active. Cette voie est une ligne de communication bien connue à l'intérieur des cellules qui favorise souvent la croissance et la survie. Les chercheurs ont découvert que la CDCP1 fonctionne en maintenant une autre protéine, appelée ITGB4, stable et active. L'ITGB4 agit comme un déclencheur pour la voie PI3K/AKT. En présence d'une dose élevée de CDCP1, l'ITGB4 reste stable, la voie reste activée, et les cellules se transforment en cellules inflammatoires chargées de graisse. Cependant, lorsque la CDCP1 est retirée, l'ITGB4 se dégrade plus rapidement, la voie s'éteint et les cellules restent saines.

L'équipe a ensuite étudié précisément comment la CDCP1 maintient la stabilité de l'ITGB4. Ils ont découvert que la CDCP1 ne modifie pas la quantité d'ITGB4 produite par la machinerie génétique de la cellule. Au lieu de cela, elle agit comme un bouclier qui empêche le message de l'ITGB4 d'être détruit trop tôt. Dans les cellules où la CDCP1 a été inhibée, le message de l'ITGB4 s'est dégradé rapidement, entraînant une chute des niveaux de protéines nécessaires pour piloter la maladie. Ce mécanisme explique pourquoi les cellules se comportent différemment : sans l'effet protecteur de la CDCP1, le signal de transformation en un type cellulaire nocif s'estompe. Pour prouver ce lien, les chercheurs ont réalisé une expérience de sauvetage. Ils ont inhibé la CDCP1, puis ont artificiellement ajouté des niveaux élevés d'ITGB4 ou ont activé directement la voie en aval. Dans ces cas, les cellules sont redevenues du type nocif accumulant de la graisse, même sans CDCP1. Cela a confirmé que la fonction principale de la CDCP1 dans ce contexte est de maintenir les niveaux d'ITGB4, ce qui, à son tour, active la voie qui conduit à la maladie.

Les résultats offrent une image plus claire de la progression de l'athérosclérose au niveau cellulaire. Bien que l'étude ait été menée sur des souris et des cultures cellulaires, et que les chercheurs notent que des travaux supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats sur des groupes de patients plus larges, le mécanisme qu'ils ont découvert est spécifique et direct. Ils ont montré que la CDCP1 est un régulateur clé qui aide les cellules musculaires lisses à passer à un état dangereux en stabilisant une protéine spécifique et en maintenant active une voie de signalisation critique. En identifiant cette chaîne d'événements, l'étude met en évidence la CDCP1 comme une cible potentielle pour de futures thérapies. Si les scientifiques parviennent à trouver un moyen de bloquer la CDCP1 ou de perturber sa capacité à stabiliser l'ITGB4, il pourrait être possible d'empêcher les cellules de changer d'identité et d'accumuler la graisse qui mène aux maladies cardiaques, offrant ainsi une nouvelle stratégie pour protéger les artères de l'intérieur.