Knockdown of CDCP1 Inhibits ox-LDL-Induced Phenotypic Transition and Lipid Accumulation in Vascular Smooth Muscle Cells via Downregulating the ITGB4/PI3K/AKT Pathway

As artérias que transportam sangue por todo o corpo são revestidas por uma camada de células musculares lisas. Em condições normais, essas células atuam como as paredes robustas e flexíveis de uma mangueira de jardim, mantendo a forma do vaso e ajudando a regular o fluxo sanguíneo. No entanto, quando o corpo é exposto a níveis elevados de colesterol ruim ou inflamação crônica, essas células podem sofrer uma mudança dramática. Elas perdem seu papel estrutural e passam a se comportar mais como células imunes, especificamente macrófagos. Nesse novo estado, elas começam a devorar partículas gordurosas, inchando com gotículas de lipídios e liberando sinais que promovem a inflamação. Essa transformação é uma etapa crítica no desenvolvimento da aterosclerose, o endurecimento e estreitamento das artérias que leva a ataques cardíacos e derrames. Embora os médicos saibam há muito tempo que essa mudança ocorre, os interruptores moleculares específicos que mudam as células de um estado protetor para um estado perigoso permaneciam em grande parte um mistério.

Uma equipe de pesquisadores do Hospital da Universidade de Ciência e Tecnologia do Sul identificou agora um desses interruptores. Ao estudar amostras de tecido humano e realizar experimentos em camundongos e células em laboratório, eles descobriram que uma proteína chamada CDCP1 desempenha um papel central na condução dessa transformação prejudicial. O trabalho deles sugere que, quando a CDCP1 está presente em altas quantidades, ela incentiva as células musculares lisas a mudarem sua identidade e acumularem gordura, acelerando a formação de placas arteriais. O estudo, publicado recentemente, traça o caminho dessa proteína desde a superfície da célula até as instruções genéticas no interior, revelando uma cadeia de eventos que pode oferecer uma nova maneira de pensar no tratamento de doenças cardiovasculares.

A investigação começou com uma busca por pistas escondidas em dados existentes. Os pesquisadores analisaram informações genéticas de tecidos de placa arterial humana, comparando-os com amostras de tecido mais saudáveis. Eles procuravam por genes que estivessem consistentemente ativos em artérias doentes. Essa triagem digital apontou a CDCP1 como um gene que estava significativamente mais ativo nas placas do que no tecido normal. Para confirmar esse achado em um sistema vivo, a equipe alimentou camundongos com uma dieta rica em gordura para induzir a aterosclerose. Após doze semanas, os camundongos desenvolveram depósitos gordurosos significativos em suas artérias, de forma muito semelhante à condição humana. Quando os pesquisadores examinaram as artérias desses camundongos, descobriram que os níveis de CDCP1 eram, de fato, muito mais altos nas áreas de placa em comparação às seções saudáveis. Isso confirmou que a proteína não é apenas uma espectadora, mas está intimamente associada ao processo da doença tanto em humanos quanto em animais.

Em seguida, os cientistas quiseram ver exatamente o que a CDCP1 estava fazendo dentro das células. Eles cultivaram células musculares lisas vasculares de camundongo em uma placa e as expuseram ao lipoproteína de baixa densidade oxidada, uma forma de colesterol ruim que desencadeia a doença. Como esperado, as células começaram a mudar. Elas pararam de agir como músculo e começaram a se comportar como células imunes comedoras de gordura, absorvendo mais colesterol e acumulando gotículas de lipídios. Crucialmente, as células também produziram mais CDCP1 durante esse processo. Para testar se a CDCP1 estava realmente causando essas mudanças, os pesquisadores usaram uma técnica para silenciar o gene responsável pela produção da proteína. Quando reduziram a quantidade de CDCP1 nas células, as mudanças prejudiciais pararam. As células mantiveram suas características semelhantes às musculares, produziram menos sinais inflamatórios e, o mais importante, absorveram muito menos gordura. As gotículas de lipídios que normalmente preenchem as células foram significativamente reduzidas, sugerindo que, sem a CDCP1, as células estavam protegidas dos efeitos tóxicos do colesterol.

Para entender como essa proteína exerce tal controle, a equipe olhou mais profundamente na rede de sinalização interna da célula. Eles sequenciaram o RNA das células com e sem CDCP1 para ver quais outros genes eram afetados. A análise revelou que, quando a CDCP1 era silenciada, uma via específica conhecida como via PI3K/AKT tornava-se menos ativa. Essa via é uma linha de comunicação bem conhecida dentro das células que frequentemente impulsiona o crescimento e a sobrevivência. Os pesquisadores descobriram que a CDCP1 trabalha mantendo outra proteína, chamada ITGB4, estável e ativa. A ITGB4 atua como um gatilho para a via PI3K/AKT. Na presença de alta CDCP1, a ITGB4 permanece estável, a via permanece ligada e as células se transformam em células inflamatórias repletas de gordura. No entanto, quando a CDCP1 é removida, a ITGB4 se degrada mais rapidamente, a via desliga e as células permanecem saudáveis.

A equipe investigou então exatamente como a CDCP1 mantém a ITGB4 estável. Eles descobriram que a CDCP1 não altera a quantidade de ITGB4 produzida pela maquinaria genética da célula. Em vez disso, ela atua como um escudo que impede que a mensagem da ITGB4 seja destruída precocemente. Em células onde a CDCP1 foi silenciada, a mensagem da ITGB4 degradou-se rapidamente, levando a uma queda nos níveis proteicos necessários para impulsionar a doença. Esse mecanismo explica por que as células se comportam de forma diferente: sem o efeito protetor da CDCP1, o sinal para mudar para um tipo celular prejudicial desaparece. Para provar essa conexão, os pesquisadores realizaram um experimento de resgate. Eles silenciaram a CDCP1, mas então adicionaram artificialmente altos níveis de ITGB4 ou ativaram diretamente a via a jusante. Nesses casos, as células voltaram a ser o tipo prejudicial que acumula gordura, mesmo sem a CDCP1. Isso confirmou que o principal trabalho da CDCP1 neste contexto é manter os níveis de ITGB4, que por sua vez ativa a via que impulsiona a doença.

As descobertas oferecem um quadro mais claro de como a aterosclerose progride no nível celular. Embora o estudo tenha sido conduzido em camundongos e culturas de células, e os pesquisadores observem que mais trabalho é necessário para confirmar esses resultados em grupos maiores de pacientes, o mecanismo que descobriram é específico e direto. Eles mostraram que a CDCP1 é um regulador fundamental que ajuda as células musculares lisas a transitarem para um estado perigoso ao estabilizar uma proteína específica e manter ativa uma via de sinalização crítica. Ao identificar essa cadeia de eventos, o estudo destaca a CDCP1 como um alvo potencial para terapias futuras. Se os cientistas conseguirem encontrar uma maneira de bloquear a CDCP1 ou interromper sua capacidade de estabilizar a ITGB4, pode ser possível impedir que as células mudem sua identidade e acumulem a gordura que leva à doença cardíaca, oferecendo uma nova estratégia para proteger as artérias de dentro para fora.