Knockdown of CDCP1 Inhibits ox-LDL-Induced Phenotypic Transition and Lipid Accumulation in Vascular Smooth Muscle Cells via Downregulating the ITGB4/PI3K/AKT Pathway

Le arterie che trasportano il sangue in tutto il corpo sono rivestite da uno strato di cellule muscolari lisce. In condizioni normali, queste cellule agiscono come le pareti robuste e flessibili di un tubo da giardino, mantenendo la forma del vaso e aiutando a regolare il flusso sanguigno. Tuttavia, quando il corpo è esposto a livelli elevati di colesterolo cattivo o a un'infiammazione cronica, queste cellule possono subire un cambiamento drammatico. Perdono il loro ruolo strutturale e iniziano a comportarsi più come cellule immunitarie, specificamente macrofagi. In questo nuovo stato, iniziano a divorare particelle di grasso, gonfiandosi di goccioline lipidiche e rilasciando segnali che promuovono l'infiammazione. Questa trasformazione è un passaggio critico nello sviluppo dell'aterosclerosi, l'indurimento e il restringimento delle arterie che porta a infarti e ictus. Sebbene i medici sappiano da tempo che questo cambiamento avviene, gli specifici interruttori molecolari che fanno cambiare le cellule da uno stato protettivo a uno pericoloso sono rimasti in gran parte un mistero.

Un team di ricercatori dell'Ospedale della Southern University of Science and Technology ha ora identificato uno di questi interruttori. Studiando campioni di tessuto umano e conducendo esperimenti su topi e cellule in laboratorio, hanno scoperto che una proteina chiamata CDCP1 gioca un ruolo centrale nel guidare questa trasformazione dannosa. Il loro lavoro suggerisce che quando la CDCP1 è presente in grandi quantità, incoraggia le cellule muscolari lisce a cambiare identità e ad accumulare grasso, accelerando la formazione di placche arteriose. Lo studio, pubblicato recentemente, traccia il percorso di questa proteina dalla superficie della cellula fino alle istruzioni genetiche all'interno, rivelando una catena di eventi che potrebbe offrire un nuovo modo di pensare al trattamento delle malattie cardiovascolari.

L'indagine è iniziata con una ricerca di indizi nascosti nei dati esistenti. I ricercatori hanno analizzato le informazioni genetiche dai tessuti di placca arteriosa umana, confrontandoli con campioni di tessuto più sani. Cercavano geni che venissero costantemente attivati nelle arterie malate. Questo screening digitale ha indicato la CDCP1 come un gene significativamente più attivo nelle placche rispetto al tessuto normale. Per confermare questo reperto in un sistema vivente, il team ha alimentato i topi con una dieta ricca di grassi per indurre l'aterosclerosi. Dopo dodici settimane, i topi hanno sviluppato depositi grassi significativi nelle loro arterie, proprio come nella condizione umana. Quando i ricercatori hanno esaminato le arterie di questi topi, hanno trovato che i livelli di CDCP1 erano effettivamente molto più alti nelle aree della placca rispetto alle sezioni sane. Ciò ha confermato che la proteina non è solo un osservatore, ma è strettamente associata al processo patologico sia negli esseri umani che negli animali.

Successivamente, gli scienziati volevano vedere esattamente cosa stesse facendo la CDCP1 all'interno delle cellule. Hanno fatto crescere cellule muscolari lisce vascolari di topo in una capsula e le hanno esposte a lipoproteine a bassa densità ossidate, una forma di colesterolo cattivo che innesca la malattia. Come previsto, le cellule hanno iniziato a cambiare. Hanno smesso di agire come muscoli e hanno iniziato a comportarsi come cellule immunitarie mangiatrici di grasso, assorbendo più colesterolo e accumulando goccioline lipidiche. Fondamentalmente, le cellule hanno anche prodotto più CDCP1 durante questo processo. Per testare se la CDCP1 fosse effettivamente la causa di questi cambiamenti, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica per silenziare il gene responsabile della produzione della proteina. Quando hanno ridotto la quantità di CDCP1 nelle cellule, i cambiamenti dannosi si sono fermati. Le cellule hanno mantenuto le loro caratteristiche simili al muscolo, hanno prodotto meno segnali infiammatori e, cosa più importante, hanno assorbito molto meno grasso. Le goccioline lipidiche che solitamente riempiono le cellule sono state significativamente ridotte, suggerendo che senza la CDCP1, le cellule sono protette dagli effetti tossici del colesterolo.

Per capire come questa proteina eserciti un tale controllo, il team è andato più a fondo nella rete di segnalazione interna della cellula. Hanno sequenziato l'RNA delle cellule con e senza CDCP1 per vedere quali altri geni fossero influenzati. L'analisi ha rivelato che, quando la CDzione CDCP1 veniva silenziata, una specifica via nota come via PI3K/AKT diventava meno attiva. Questa via è una linea di comunicazione ben nota all'interno delle cellule che spesso guida la crescita e la sopravvivenza. I ricercatori hanno scoperto che la CDCP1 lavora mantenendo un'altra proteina, chiamata ITGB4, stabile e attiva. La ITGB4 agisce come un innesco per la via PI3K/AKT. In presenza di un'alta concentrazione di CDCP1, la ITGB4 rimane stabile, la via rimane accesa e le cellule si trasformano in cellule infiammatorie cariche di grasso. Tuttavia, quando la CDCP1 viene rimossa, la ITGB4 si degrada più rapidamente, la via si spegne e le cellule rimangono sane.

Il team ha poi indagato esattamente come la CDCP1 mantenga stabile la ITGB4. Hanno scoperto che la CDCP1 non cambia il modo in cui la ITGB4 viene prodotta dal macchinario genetico della cellula. Inveve, agisce come uno scudo che impedisce al messaggio della ITGB4 di essere distrutto troppo presto. Nelle cellule in cui la CDCP1 è stata silenziata, il messaggio della ITGB4 è degradato rapidamente, portando a un calo dei livelli proteici necessari per guidare la malattia. Questo meccanismo spiega perché le cellule si comportino diversamente: senza l'effetto protettivo della CDCP1, il segnale per cambiare in un tipo cellulare dannoso svanisce. Per provare questa connessione, i ricercatori hanno eseguito un esperimento di salvataggio (rescue experiment). Hanno silenziato la CDCP1 ma hanno poi aggiunto artificialmente alti livelli di ITGB4 o hanno attivato direttamente la via a valle. In questi casi, le cellule sono tornate al tipo dannoso che accumula grasso, anche senza la CDCP1. Ciò ha confermato che il compito principale della CDCP1 in questo contesto è mantenere i livelli di ITGB4, che a loro volta attivano la via che guida la malattia.

Le scoperte offrono un quadro più chiaro di come l'aterosclerosi progredisca a livello cellulare. Sebbene lo studio sia stato condotto su topi e colture cellulari, e i ricercatori sottolineino che sono necessari ulteriori lavori per confermare questi risultati in gruppi più ampi di pazienti, il meccanismo che hanno scoperto è specifico e diretto. Hanno dimostrato che la CDCP1 è un regolatore chiave che aiuta le cellule muscolari lisce a transire verso uno stato pericoloso stabilizzando una proteina specifica e mantenendo attiva una via di segnalazione critica. Identificando questa catena di eventi, lo studio evidenzia la CDCP1 come un potenziale bersaglio per le terapie future. Se gli scienziati riuscissero a trovare un modo per bloccare la CDCP1 o interrompere la sua capacità di stabilizzare la ITGB4, potrebbe essere possibile impedire alle cellule di cambiare la propria identità e accumulare il grasso che porta alle malattie cardiache, offrendo una nuova strategia per proteggere le arterie dall'interno.