CIP2A promotes osteoclastogenesis and postmenopausal bone loss by activating a novel HMGA1–c-Myc–PI3K/AKT axis
यह अध्ययन CIP2A को रजोनिवृत्ति के पश्चात होने वाले ऑस्टियोपोरोसिसिस (postmenopausal osteoporosis) के एक महत्वपूर्ण चालक के रूप में पहचानता है जो एक नवीन CIP2A–OTUD4–HMGA1–c-Myc–PI3K/AKT अक्ष के माध्यम से रोगजनक ऑस्टियोक्लास्टोजेनेसिस (pathological osteoclastogenesis) को बढ़ावा देता है, और यह प्रदर्शित करता है कि CIP2A का औषधीय निषेध बिना किसी प्रमुख विषाक्तता के हड्डी के नुकसान को प्रभावी ढंग से रोकता है।
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मानव कंकाल केवल हड्डी का एक स्थिर ढांचा नहीं है; यह एक निरंतर नवीनीकरण की स्थिति में रहने वाला एक जीवित ऊतक है। यह नवीनीकरण दो विरोधी बलों के बीच एक नाजुक संतुलन पर निर्भर करता है। कोशिकाओं का एक समूह, जिसे ऑस्टियोब्लास्ट (osteoblasts) कहा जाता है, निर्माण दल के रूप में कार्य करता है, जो संरचना को मजबूत करने के लिए नई हड्डी बिछाता है। दूसरा समूह, जिसे ऑस्टियोक्लास्ट (osteoclasts) के रूप में जाना जाता है, विध्वंस दल के रूप में कार्य करता है, जो नई जगह बनाने के लिए पुरानी या क्षतिग्रस्त हड्डी को तोड़ता है। एक स्वस्थ शरीर में, ये दोनों टीमें पूर्ण तालमेल में काम करती हैं, जिससे हड्डियों का घनत्व और मजबूती बनी रहती है। हालांकि, जब विध्वंस दल बहुत अधिक आक्रामक हो जाता है, यानी नई हड्डी बनने से पहले ही उसे तेजी से तोड़ने लगता है, तो इसका परिणाम ऑस्टियोपोरोसिस (osteoporosis) होता है। यह स्थिति, जो हड्डियों को कमजोर करती है और फ्रैक्चर के जोखिम को बढ़ाती है, बढ़ती उम्र की आबादी के लिए एक प्रमुख स्वास्थ्य चुनौती है, जो विशेष रूप से रजोनिवृत्ति (menopause) के बाद महिलाओं को प्रभावित करती है। हालांकि डॉक्टरों के पास इस हड्डी के नुकसान को धीमा करने के लिए उपचार हैं, लेकिन वे अक्सर दुष्प्रभावों के साथ आते हैं या इस मूल कारण को संबोधित नहीं करते कि विध्वंस कोशिकाएं वास्तव में क्यों अति सक्रिय हो जाती हैं।
वुहान, चीन में टोंगजी अस्पताल के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब एक विशिष्ट आणविक स्विच (molecular switch) का पता लगाया है जो इस अत्यधिक सक्रिय विध्वंस को संचालित करता है। उन्होंने पाया कि CIP2A नामक एक प्रोटीन, जो पहले मुख्य रूप से कैंसर में अपनी भूमिका के लिए जाना जाता था, ऑस्टियोक्लास्ट के लिए एक शक्तिशाली त्वरकक के रूप में कार्य करता है। वैज्ञानिकों ने पाया कि हड्डी के टूटने की प्रक्रिया के दौरान, CIP2A का स्तर काफी बढ़ जाता है। यह एक आणविक मचान (molecular scaffold) की तरह कार्य करता है, जो अन्य प्रोटीनों को एक साथ लाकर HMGA1 नामक एक प्रमुख नियामक को स्थिर करता है। यह स्थिर HMGA1 फिर कोशिका के केंद्रक (nucleus) में जाता है और c-Myc नामक जीन को सक्रिय करता है, जो कोशिका गतिविधि का एक मास्टर कंट्रोलर है। यह c-Myc प्रोटीन, बदले में, PI3K/AKT नामक एक सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करता है, जो फीडबैक के रूप में c-Myc को सक्रिय रखने के लिए काम करता है, जिससे एक स्व-सुदृढ़ीकरण लूप (self-reinforcing loop) बन जाता है जो ऑस्टियोक्लास्ट को अत्यधिक काम करने पर मजबूर रखता है। शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि CIP2A को रोकने से यह पूरी श्रृंखला रुक जाती है, जिससे निर्माण दल को नुकसान पहुंचाए बिना प्रभावी रूप से विध्वंस दल को शांत किया जा सकता है।
इन निष्कर्षों तक पहुँचने के लिए, टीम ने प्रयोगशाला में चूहों की अस्थि मज्जा (bone marrow) कोशिकाओं का अवलोकन करके शुरुआत की। उन्होंने देखा कि ये कोशिकाएं एक विशिष्ट प्रोटीन संकेत द्वारा उत्तेजित होने पर कैसे ऑस्टियोक्लास्ट में परिवर्तित होती हैं। उन्होंने गौर किया कि जैसे-जैसे कोशिकाएं विभेदन (differentiation) की प्रक्रिया शुरू करती हैं, उनके भीतर CIP2A की मात्रा लगातार बढ़ती जाती है। यह परीक्षण करने के लिए कि क्या यह प्रोटीन वास्तव में परिवर्तन का कारण बन रहा है, उन्होंने आनुवंशिक उपकरणों का उपयोग किया ताकि या तो CIP2A को हटाया जा सके या इसकी अतिरिक्त मात्रा जोड़ी जा सके। जब उन्होंने प्रोटीन को हटा दिया, तो कोशिकाएं हड्डी को तोड़ने के लिए आवश्यक उचित संरचनाओं को बनाने में विफल रहीं, और उनकी हड्डी को खाने की क्षमता तेजी से गिर गई। इसके विपरीत, जब उन्होंने अतिरिक्त CIP2A डाला, तो कोशिकाएं अति-सक्रिय हो गईं, बड़ी संरचनाएं बनाने लगीं और हड्डी को बहुत तेजी से खाने लगीं। महत्वपूर्ण रूप से, उन्होंने पाया कि यह प्रोटीन केवल विध्वंस कोशिकाओं को प्रभावित करता था; इसका निर्माण कोशिकाओं पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा, जो यह सुझाव देता है कि हड्डी के निर्माण को बाधित किए बिना हड्डी के नुकसान को लक्षित करने का एक तरीका है।
शोधकर्ताओं ने इन निष्कर्षों की जांच करने के लिए जीवित चूहों पर भी प्रयोग किया कि क्या ये निष्कर्ष एक जटिल शरीर में भी सही बैठते हैं। उन्होंने मादा चूहों के अंडाशय को हटाकर ऑस्टियोपोरोसिस का एक मॉडल बनाया, जो रजोनिवृत्ति के हार्मोनल परिवर्तनों की नकल करता है और तेजी से हड्डी के नुकसान की ओर ले जाता है। इन चूहों में, उन्होंने पूरे शरीर में CIP2A के स्तर को कम करने के लिए एक वायरस पेश किया। परिणाम यह था कि हड्डी के नुकसान के विरुद्ध महत्वपूर्ण सुरक्षा मिली। कम CIP2A वाले चूहों ने अनुपचारित चूहों की तुलना में अपनी स्पंजी आंतरिक हड्डी की संरचना को अधिक सुरक्षित रखा। यह सिद्ध करने के लिए कि यह दृष्टिकोण एक दवा के रूप में काम कर सकता है, टीम ने TD52 नामक एक छोटे अणु वाले ड्रग (small molecule drug) का भी परीक्षण किया, जिसे CIP2A को बाधित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। जब उन्होंने इन ऑस्टियोपोरोटिक चूहों को यह दवा दी, तो इसने सफलतापूर्वक हड्डी के नुकसान को रोक दिया और सक्रिय विध्वंस कोशिकाओं की संख्या को कम कर दिया। महत्वपूर्ण बात यह है कि इस दवा ने हृदय, यकृत या गुर्दे को कोई दृश्य क्षति नहीं पहुंचाई, जो दर्शाता है कि इसे अच्छी तरह से सहन किया गया।
तंत्र को गहराई से समझते हुए, वैज्ञानिक यह समझना चाहते थे कि CIP2A ठीक कैसे प्रभावित करता है। उन्होंने पहचान की कि CIP2A एक एंजाइम OTUD4 को नियुक्त करके कार्य करता है। यह एंजाइम एक संरक्षक के रूप में कार्य करता है, जो उन रासायनिक टैग्स को हटा देता है जो आमतौर पर प्रोटीनों को विनाश के लिए चिह्नित करते हैं। OTUD4 को नियुक्त करके, CIP2A यह सुनिश्चित करता है कि HMGA1 नामक प्रोटीन का विघटन न हो। सामान्यतः, HMGA1 का तेजी से क्षरण हो जाता है, लेकिन CIP2A की उपस्थिति में, यह जमा हो जाता है और केंद्रक में चला जाता है। एक बार अंदर जाने के बाद, HMGA1 DNA के पास c-Myc जीन के पास बंध जाता है और इसके उत्पादन को बढ़ाता है। अध्ययन ने खुलासा किया कि c-Myc फिर PI3K/AKT मार्ग को सक्रिय करता है, जो कोशिका में एक प्रमुख सिग्नलिंग मार्ग है। एक मोड़ जो यह समझाता है कि हड्डी का नुकसान इतना निरंतर क्यों है, वह यह है कि यह मार्ग c-Myc के स्तर को उच्च बनाए रखने में भी मदद करता है, जिससे एक सकारात्मक फीडबैक लूप बनता है जो कोशिका को उच्च गतिविधि की स्थिति में लॉक कर देता है। जब शोधकर्ताओं ने c-Myc या PI3K/AKT मार्ग को रोककर इस लूप को तोड़ दिया, तो हड्डी का नुकसान रुक गया, जिससे पुष्टि हुई कि यह विशिष्ट श्रृंखला ही इस बीमारी को चलाने वाला इंजन है।
अध्ययन ने यह भी संबोधित किया कि क्या यह नया लक्ष्य शरीर के अन्य हिस्सों पर अनपेक्षित परिणाम डाल सकता है। शोधकर्ताओं ने हड्डी बनाने के लिए जिम्मेदार कोशिकाओं पर CIP2A को रोकने के प्रभाव का परीक्षण किया। उन्होंने पाया कि न तो प्रोटीन को हटाने से और न ही TD52 दवा के उपयोग से इन निर्माण कोशिकाओं के व्यवहार में कोई बदलाव आया। कोशिकाएं सामान्य रूप से हड्डी बनाना जारी रखती थीं, और रक्त में हड्डी निर्माण के मार्कर अपरिवर्तित रहे। यह विशिष्टता एक महत्वपूर्ण खोज है, क्योंकि ऑस्टियोपोरोसिस के वर्तमान उपचार अक्सर हड्डी के निर्माण को रोकने के साथ-साथ हड्डी के टूटने को भी अनजाने में दबा देते हैं। विध्वंस दल को शांत करने के साथ-साथ निर्माण दल को अछूता छोड़ने की क्षमता चिकित्सा के लिए एक आशाजनक नई दिशा प्रदान करती है।
यद्यपि परिणाम उत्साहजनक हैं, शोधकर्ता स्वीकार करते हैं कि इस दृष्टिकोण को मानव रोगियों के लिए उपयोग करने से पहले और अधिक कार्य की आवश्यकता है। अध्ययन चूहों पर किया गया था, और मनुष्यों में TD52 दवा की दीर्घकालिक सुरक्षा अभी स्थापित नहीं हुई है। इसके अतिरिक्त, इन प्रोटीनों के आपस में जुड़ने के सटीक संरचनात्मक विवरणों का अभी भी पूर्ण मानचित्रण किया जाना बाकी है। हालांकि, इस विशिष्ट नियामक अक्ष (regulatory axis) की खोज भविष्य के दवा विकास के लिए एक स्पष्ट मार्ग प्रदान करती है। CIP2A को लक्षित करके, वैज्ञानिक अधिक प्रभावी ढंग से और सुरक्षित रूप से पोस्टमेनोपॉज़ल ऑस्टियोपोरोसिस और अत्यधिक हड्डी के नुकसान से जुड़ी अन्य स्थितियों का इलाज करने के लिए दवाओं का एक नया वर्ग विकसित कर सकते हैं। यह कार्य एक प्रोटीन को, जो कैंसर में अपनी भूमिका के लिए जाना जाता था, अस्थि स्वास्थ्य के एक प्रमुख खिलाड़ी में बदलकर, हमारे कंकाल के रखरखाव और उन्हें कैसे सुरक्षित किया जा सकता है, इसकी समझ में एक नया अध्याय खोलता है।
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