CIP2A promotes osteoclastogenesis and postmenopausal bone loss by activating a novel HMGA1–c-Myc–PI3K/AKT axis

Het menselijk skelet is geen statisch frame van bot; het is levend weefsel in een constante staat van vernieuwing. Deze vernieuwing rust op een delicaat evenwicht tussen twee tegenovergestelde krachten. Een set cellen, genaamd osteoblasten, fungeert als de bouwploeg, die nieuw bot aanlegt om de structuur te versterken. De andere set, bekend als osteoclasten, dient als de sloopploeg, die oud of beschadigd bot afbreekt om plaats te maken voor het nieuwe. In een gezond lichaam werken deze twee teams in perfecte synchronisatie, waardoor de botdichtheid en -sterkte behouden blijven. Wanneer de sloopploeg echter te agressief wordt en bot afbreekt sneller dan het kan worden opgebouwd, is het resultaat osteoporose. Deze aandoening, die botten verzwakt en het risico op fracturen vergroot, is een grote gezondheidsuitdaging voor vergrijzende populaties, wat met name vrouwen na de menopauze treft. Hoewel artsen behandelingen hebben om dit botverlies te vertragen, gaan deze vaak gepaard met bijwerkingen of pakken ze niet de kernoorzaak aan van waarom de sloopcellen overactief worden.

Een team onderzoekers aan het Tongji Hospital in Wuhan, China, heeft nu een specifieke moleculaire schakelaar ontdekt die deze overactieve sloop aanstuurt. Ze ontdekten dat een eiwit genaamd CIP2A, dat voorheen vooral bekend stond om zijn rol in kanker, fungeert als een krachtige versneller voor osteoclasten. De wetenschappers ontdekten dat tijdens het proces van botafbraak de CIP2A-niveaus aanzienlijk stijgen. Het functioneert als een moleculair steigerwerk, dat andere eiwitten samenbrengt om een sleutelregulator genaamd HMGA1 te stabiliseren. Dit gestabiliseerde HMGA1 verplaatst zich vervolgens naar de celkern en zet een gen voor c-Myc aan, een meestercontroller van celactiviteit. Dit c-Myc-eiwit activeert op zijn beurt een signaalroute die bekend staat als PI3K/AKT, die terugkoppelt om c-Myc actief te houden, waardoor een zelfversterkende lus ontstaat die de osteoclasten laat doorwerken op overuren. De onderzoekers toonden aan dat het blokkeren van CIP2A deze hele kettingreactie stopt, waardoor de sloopploeg effectief tot rust komt zonder de bouwploeg te schaden.

Om tot deze conclusies te komen, begonnen de onderzoekers door botmergcellen van muizen in een laboratoriumschaal te observeren. Ze keken hoe deze cellen transformeerden naar osteoclasten wanneer ze werden gestimuleerd met een specifiek eiwit signaal. Ze merkten op dat naarmate de cellen begonnen te differentiëren, de hoeveelheid CIP2A in hen gestaag toenam. Om te testen of dit eiwit daadwerkelijk deze verandering veroorzaakte, gebruikten ze genetische hulpmiddelen om ofwel CIP2A te verwijderen of extra hoeveelheden toe te voegen. Wanneer ze het eiwit verwijderden, slaagden de cellen er niet in de juiste structuren te vormen die nodig zijn om bot af te breken, en daalde hun vermogen om botmateriaal weg te eten drastisch. Omgekeerd, wanneer ze extra CIP2A toevoegden, werden de cellen hyperactief, vormden ze grotere structuren en aten ze veel sneller door bot heen. Cruciaal was dat ze ontdekten dat dit eiwit alleen de sloopcellen beïnvloedde; het had geen impact op de bouwcellen, wat suggereert dat er een manier is om botverlies te richten zonder de botvorming te verstoren.

De onderzoekers gingen vervolgens over naar levende muizen om te zien of deze bevindingen ook stand hielden in een complex lichaam. Ze creëerden een model voor osteoporose door de eierstokken van vrouwtjesmuizen te verwijderen, een procedure die de hormonale veranderingen van de menopauze nabootst en leidt tot snel botverlies. In deze muizen introduceerden ze een virus om de niveaus van CIP2A in het hele lichaam te verlagen. Het resultaat was een significante bescherming tegen botverlies. De muizen met verminderd CIP2A behielden meer van hun sponsachtige interne botstructuur vergeleken met onbehandelde muizen. Om te bewijzen dat deze aanpak als medicijn zou kunnen werken, testte het team ook een klein molecuul medicijn genaamd TD52, dat ontworpen is om CIP2A te remmen. Wanneer ze dit medicijn aan de osteoporotische muizen gaven, stopte het succesvol het botverlies en verminderde het het aantal actieve sloopcellen. Belangrijk was dat het medicijn geen zichtbare schade veroorzaakte aan het hart, de lever of de nieren, wat aangeeft dat het goed werd verdragen.

Bij het dieper graven in de mechanica wilden de wetenschappers begrijpen hoe CIP2A de cellen precies beïnvloedde. Ze identificeerden dat CIP2A werkt door een enzym genaamd OTUD4 te rekruteren. Dit enzym fungeert als een beschermer, die chemische labels verwijdert die normaal gesproken eiwitten voor destructie markeren. Door OTUD4 te rekruteren, voorkomt CIP2A dat een eiwit genaamd HMGA1 wordt afgebroken. Normaal gesproken zou HMGA1 snel worden afgebroken, maar met de aanwezigheid van CIP2A accumuleert het en verplaatst het zich naar de kern. Eenmaal in de kern bindt HMGA1 aan het DNA nabij het gen voor c-Myc en stimuleert de productie ervan. De studie onthulde dat c-Myc vervolgens de PI3K/AKT-route activeert, een belangrijke signaalroute in de cel. In een wending die verklaart waarom het botverlies zo hardnekkig is, helpt deze route ook om de c-Myc-niveaus hoog te houden, waardoor een positieve feedbackloop ontstaat die de cel in een staat van hoge activiteit vergrendelt. Wanneer de onderzoekers deze lus doorbraken door c-Myc of de PI3K/AKT-route te blokkeren, werd de botafbraak gestopt, wat bevestigde dat deze specifieke keten van gebeurtenissen de motor is die de ziekte aandrijft.

De studie adresseerde ook of dit nieuwe doelwit onbedoelde gevolgen zou hebben voor andere delen van het lichaam. De onderzoekers testten het effect van het blokkeren van CIP2A op de cellen die verantwoordelijk zijn voor het opbouwen van bot. Ze vonden dat noch het verwijderen van het eiwit, noch het gebruik van het TD52-medicijn het gedrag van deze bouwcellen veranderde. De cellen bleven normaal gesproken bot bouwen, en markers voor botvorming in het bloed bleven onveranderd. Deze specificiteit is een cruciale bevinding, aangezien veel huidige behandelingen voor osteoporose onbedoeld de botvorming kunnen onderdrukken samen met de botafbraak. Het vermogen om de sloopploeg selectief tot rust te brengen terwijl de bouwploeg onaangetast blijft, biedt een veelbelovende nieuwe richting voor therapie.

Hoewel de resultaten overtuigend zijn, erkennen de onderzoekers dat er meer werk nodig is voordat deze aanpak bij menselijke patiënten kan worden gebruikt. De studie werd uitgevoerd bij muizen, en de langetermijnveiligheid van het medicijn TD52 bij mensen is nog niet vastgesteld. Daarnaast moeten de precieze structurele details van hoe deze eiwitten in elkaar passen nog volledig in kaart worden gebracht. Echter, de ontdekking van deze specifieke regulatoire as biedt een duidelijke routekaart voor toekomstige medicijnontwikkeling. Door CIP2A te targeten, kunnen wetenschappers mogelijk een nieuwe klasse medicijnen ontwikkelen die postmenopauzale osteoporose en andere aandoeningen waarbij overmatige botafbraak optreedt effectiever en veiliger behandelen dan de huidige opties. Het werk transformeert een eiwit dat bekend stond om zijn rol in kanker naar een sleutelspeler in de skeletgezondheid, waarmee een nieuw hoofdstuk wordt geopend in het begrip van hoe onze botten worden onderhouden en hoe ze beschermd kunnen worden.