CIP2A promotes osteoclastogenesis and postmenopausal bone loss by activating a novel HMGA1–c-Myc–PI3K/AKT axis

O esqueleto humano não é uma estrutura estática de osso; é um tecido vivo em constante estado de renovação. Esta renovação depende de um equilíbrio delicado entre duas forças opostas. Um conjunto de células, chamadas osteoblastos, atua como a equipe de construção, depositando osso novo para fortalecer a estrutura. O outro conjunto, conhecido como osteoclastos, serve como a equipe de demolição, decompondo o osso velho ou danificado para abrir espaço para o novo. Em um corpo saudável, essas duas equipes trabalham em perfeita sincronia, mantendo a densidade e a força óssea. No entanto, quando a equipe de demolição se torna agressiva demais, decompondo o osso mais rápido do que ele pode ser reconstruído, o resultado é a osteoporose. Esta condição, que enfraquece os ossos e aumenta o risco de fraturas, é um grande desafio de saúde para populações envelhecidas, afetando particularmente as mulheres após a menopausa. Embora os médicos tenham tratamentos para retardar essa perda óssea, eles frequentemente trazem efeitos colaterais ou não abordam a causa raiz de por que as células de demolição se tornam hiperativas em primeiro lugar.

Uma equipe de pesquisadores do Hospital Tongji em Wuhan, China, descobriu agora um interruptor molecular específico que impulsiona essa demolição hiperativa. Eles descobriram que uma proteína chamada CIP2A, que era conhecida anteriormente principalmente pelo seu papel no câncer, atua como um poderoso acelerador para os osteoclastos. Os cientistas descobriram que, durante o processo de decomposição óssea, os níveis de CIP2A aumentam significamente. Ela funciona como um andaime molecular, reunindo outras proteínas para estabilizar um regulador chave chamado HMGA1. Este HMGA1 estabilizado então se move para o núcleo da célula e liga um gene para c-Myc, um mestre controlador da atividade celular. Esta proteína c-Myc, por sua vez, ativa uma via de sinalização conhecida como PI3K/AKT, que fornece um feedback para manter o c-Myc ativo, criando um ciclo de autorreforço que mantém os osteoclastos trabalhando além do tempo. Os pesquisadores demonstraram que bloquear a CIP2A interrompe toda essa reação em cadeia, efetivamente acalmando a equipe de demolição sem prejudicar a equipe de construção.

Para chegar a estas conclusões, a equipe começou observando células de medula óssea de camundongos em uma placa de laboratório. Eles observaram como essas células se transformavam em osteoclastos quando estimuladas com um sinal proteico específico. Notaram que, à medida que as células começavam a se diferenciar, a quantidade de CIP2A dentro delas aumentava constantemente. Para testar se esta proteína estava realmente causando a mudança, eles usaram ferramentas genéticas para remover a CIP2A ou adicionar quantidades extras dela. Quando removeram a proteína, as células falharam em formar as estruturas adequadas necessárias para decompor o osso, e sua capacidade de corroer o material ósseo caiu drasticamente. Por outro lado, quando adicionaram CIP2A extra, as células tornaram-se hiperativas, formando estruturas maiores e consumindo o osso muito mais rápido. Crucialmente, eles descobriram que esta proteína afetava apenas as células de demolição; não teve impacto nas células de construção, sugerindo uma forma de visar a perda óssea sem interromper a formação óssea.

Os pesquisadores então passaram para camundongos vivos para ver se estas descobertas se sustentariam em um corpo complexo. Eles criaram um modelo de osteoporose removendo os ovários de camundongos fêmeas, um procedimento que mimetiza as mudanças hormonais da menopausa e leva à rápida perda óssea. Nestes camundongos, eles introduziram um vírus para reduzir os níveis de CIP2A por todo o corpo. O resultado foi uma proteção significativa contra a perda óssea. Os camundongos com redução de CIP2A mantiveram mais a sua estrutura óssea interna esponjosa em comparação aos camundongos não tratados. Para provar que esta abordagem poderia funcionar como um medicamento, a equipe também testou uma pequena molécula de droga chamada TD52, que é projetada para inibir a CIP2A. Quando deram este fármaco aos camundongos osteoporóticos, ele interrompeu com sucesso a perda óssea e reduziu o número de células de demolição ativas. Importante ressaltar, o fármaco não causou nenhum dano visível ao coração, fígado ou rins, indicando que foi bem tolerado.

Aprofundando-se na mecânica, os cientistas queriam entender exatamente como a CIP2A influenciava as células. Eles identificaram que a CIP2A trabalha recrutando uma enzima chamada OTUD4. Esta enzima atua como um protetor, removendo etiquetas químicas que normalmente marcam proteínas para destruição. Ao recrutar a OTUD4, a CIP2A impede que uma proteína chamada HMGA1 seja degradada. Normalmente, a HMGA1 seria rapidamente degradada, mas com a presença da CIP2A, ela se acumula e se move para o núcleo. Uma vez dentro, a HMGA1 liga-se ao DNA próximo ao gene para c-Myc e impulsiona a sua produção. O estudo revelou que o c-Myc então ativa a via PI3K/AKT, uma rota de sinalização importante na célula. Em uma reviravolta que explica por que a perda óssea é tão persistente, esta via também ajuda a manter os níveis de c-Myc altos, criando um loop de feedback positivo que trava a célula em um estado de alta atividade. Quando os pesquisadores quebraram este loop bloqueando o c-Myc ou a via PI3K/AKT, a perda óssea foi interrompida, confirmando que esta cadeia de eventos específica é o motor que impulsiona a doença.

O estudo também abordou se este novo alvo poderia ter consequências indesejadas em outras partes do corpo. Os pesquisadores testaram o efeito de bloquear a CIP2A nas células responsáveis pela construção do osso. Eles descobriram que nem a remoção da proteína nem o uso do fármaco TD52 alteraram o comportamento destas células de construção. As células continuaram a construir o osso normalmente, e os marcadores de formação óssea no sangue permaneceram inalterados. Esta especificidade é um achado crítico, pois muitos tratamentos atuais para a osteoporose podem inadvertidamente suprimir a formação óssea junto com a decomposição óssea. A capacidade de silenciar seletivamente a equipe de demolição enquanto deixa a equipe de construção intacta oferece uma nova direção promissora para a terapia.

Embora os resultados sejam convincentes, os pesquisadores reconhecem que mais trabalho é necessário antes que esta abordagem possa ser usada em pacientes humanos. O estudo foi conduzido em camundongos, e a segurança a longo prazo do fármaco TD52 em humanos ainda não foi estabelecida. Além disso, os detalhes estruturais precisos de como estas proteínas se encaixam ainda precisam ser totalmente mapeados. No entanto, a descoberta deste eixo regulatório específico fornece um roteiro claro para o desenvolvimento futuro de medicamentos. Ao visar a CIP2A, os cientistas podem ser capazes de desenvolver uma nova classe de remédios que tratem a osteoporose pós-menopausa e outras condições envolvendo perda óssea excessiva de forma mais eficaz e segura do que as opções atuais. O trabalho transforma uma proteína conhecida pelo seu papel no câncer em um jogador fundamental na saúde esquelética, abrindo um novo capítulo na compreensão de como nossos ossos são mantidos e como eles podem ser protegidos.