CIP2A promotes osteoclastogenesis and postmenopausal bone loss by activating a novel HMGA1–c-Myc–PI3K/AKT axis

Le squelette humain n'est pas une structure osseuse statique ; c'est un tissu vivant en état de renouvellement constant. Ce renouvellement repose sur un équilibre délicat entre deux forces opposées. Un ensemble de cellules, appelées ostéoblastes, agit comme l'équipe de construction, déposant de l'os nouveau pour renforcer la structure. L'autre ensemble, connu sous le nom d'ostéoclastes, sert d'équipe de démolition, décomposant l'os ancien ou endommagé pour faire de la place au nouveau. Dans un corps sain, ces deux équipes travaillent en parfaite synchronisation, maintenant la densité et la force osseuses. Cependant, lorsque l'équipe de démolition devient trop agressive, décomposant l'os plus rapidement qu'il ne peut être reconstruit, le résultat est l'ostéoporose. Cette condition, qui fragilise les os et augmente le risque de fractures, est un défi de santé majeur pour les populations vieillissantes, affectant particulièrement les femmes après la ménopause. Bien que les médecins disposent de traitements pour ralentir cette perte osseuse, ceux-ci s'accompagnent souvent d'effets secondaires ou ne traitent pas la cause profonde de l'hyperactivité des cellules de démolition.

Une équipe de chercheurs de l'hôpital Tongji de Wuhan, en Chine, a désormais découvert un commutateur moléculaire spécifique qui stimule cette démolition excessive. Ils ont découvert qu'une protéine appelée CIP2A, dont le rôle était auparavant principalement connu dans le cancer, agit comme un puissant accélérateur pour les ostéoclastes. Les scientifiques ont constaté que pendant le processus de décomposition osseuse, les niveaux de CIP2A augmentent considérablement. Elle fonctionne comme un échafaudage moléculaire, rassemblant d'autres protéines pour stabiliser un régulateur clé appelé HMGA1. Ce HMGA1 stabilisé se déplace ensuite dans le noyau de la cellule et active un gène pour c-Myc, un maître contrôleur de l'activité cellulaire. Cette protéine c-Myc active à son tour une voie de signalisation connue sous le nom de PI3K/AKT, qui rétroagit pour maintenir c-Myc actif, créant une boucle d'auto-renforcement qui maintient les ostéoclastes en plein travail. Les chercheurs ont démontré que le blocage de CIP2A arrête toute cette réaction en chaîne, calmant efficacement l'équipe de démolition sans nuire à l'équipe de construction.

Pour parvenir à ces conclusions, l'équipe a commencé par observer des cellules de moelle osseuse de souris dans une boîte de Pétri en laboratoire. Ils ont observé comment ces cellules se transformaient en ostéoclastes lorsqu'elles étaient stimulées par un signal protéique spécifique. Ils ont remarqué qu'au fur et à mesure que les cellules commençaient à se différencier, la quantité de CIP2A à l'intérieur d'elles augmentait régulièrement. Pour tester si cette protéine était réellement la cause du changement, ils ont utilisé des outils génétiques pour soit supprimer CIP2A, soit ajouter des quantités supplémentaires. Lorsqu'ils ont retiré la protéine, les cellules n'ont pas réussi à former les structures appropriées nécessaires pour décomposer l'os, et leur capacité à ronger le matériau osseux a chuté brutalement. Inversement, lorsqu'ils ont ajouté de la CIP2A supplémentaire, les cellules sont devenues hyperactives, formant des structures plus larges et rongeant l'os beaucoup plus rapidement. Crucialement, ils ont découvert que cette protéine n'affectait que les cellules de démolition ; elle n'avait aucun impact sur les cellules de construction, suggérant un moyen de cibler la perte osseuse sans perturber la formation osseuse.

Les chercheurs sont ensuite passés aux souris vivantes pour voir si ces résultats se vérifiaient dans un corps complexe. Ils ont créé un modèle d'ostéoporose en retirant les ovaires de souris femelles, une procédure qui imite les changements hormonaux de la ménopause et entraîne une perte osseuse rapide. Dans ces souris, ils ont introduit un virus pour abaisser les niveaux de CIP2A dans tout le corps. Le résultat fut une protection significative contre la perte osseuse. Les souris présentant une réduction de CIP2A ont conservé davantage de leur structure osseuse interne spongieuse par rapport aux souris non traitées. Pour prouver que cette approche pourrait fonctionner comme un médicament, l'équipe a également testé une petite molécule médicamenteuse appelée TD52, conçue pour inhiber la CIP2A. Lorsqu'ils ont administré ce médicament aux souris ostéoporotiques, il a réussi à stopper la perte osseuse et à réduire le nombre de cellules de démolition actives. Important de noter, le médicament n'a causé aucun dommage visible au cœur, au foie ou aux reins, indiquant qu'il était bien toléré.

En creusant plus profondément dans la mécanique, les scientifiques voulaient comprendre exactement comment la CIP2A influençait les cellules. Ils ont identé que la CIP2A fonctionne en recrutant une enzyme appelée OTUD4. Cette enzyme agit comme un protecteur, supprimant les marqueurs chimiques qui marquent habituellement les protéines pour la destruction. En recrutant OTUD4, la CIP2A empêche une protéine appelée HMGA1 d'être dégradée. Normalement, HMGA1 serait rapidement dégradée, mais en présence de CIP2A, elle s'accumule et se déplace dans le noyau. Une fois à l'intérieur, HMGA1 se lie à l'ADN près du gène de c-Myc et booste sa production. L'étude a révélé que c-Myc active ensuite la voie PI3K/AKT, une voie de signalisation majeure dans la cellule. Dans un retournement de situation qui explique pourquoi la perte osseuse est si persistante, cette voie aide également à maintenir des niveaux élevés de c-Myc, créant une boucle de rétroaction positive qui verrouille la cellule dans un état de haute activité. Lorsque les chercheurs ont brisé cette boucle en bloquant c-Myc ou la voie PI3K/AKT, la perte osseuse a été stoppée, confirmant que cet enchaînement spécifique d'événements est le moteur de la maladie.

L'étude a également abordé la question de savoir si cette nouvelle cible pourrait avoir des conséquences imprévues sur d'autres parties du corps. Les chercheurs ont testé l'effet du blocage de la CIP2A sur les cellules responsables de la construction osseuse. Ils ont découvert que ni le retrait de la protéine ni l'utilisation du médicament TD52 ne modifiaient le comportement de ces cellules de construction. Les cellules continuaient à construire l'os normalement, et les marqueurs de formation osseuse dans le sang restaient inchangés. Cette spécificité est une découverte critique, car de nombreux traitements actuels de l'ostéoporose peuvent par inadvertance supprimer la formation osseuse en même temps que la décomposition osseuse. La capacité de calmer sélectivement l'équipe de démolition tout en laissant l'équipe de construction intacte offre une nouvelle direction prometteuse pour la thérapie.

Bien que les résultats soient convaincants, les chercheurs reconnaissent que des travaux supplémentaires sont nécessaires avant que cette approche ne puisse être utilisée sur des patients humains. L'étude a été menée sur des souris, et la sécurité à long terme du médicament TD52 chez l'homme n'a pas encore été établie. De plus, les détails structurels précis de la façon dont ces protéines s'assemblent restent à cartographier complètement. Cependant, la découverte de cet axe de régulation spécifique fournit une feuille de route claire pour le développement futur de médicaments. En ciblant la CIP2A, les scientifiques pourraient être en mesure de développer une nouvelle classe de médicaments capables de traiter l'ostéoporose post-ménopausique et d'autres conditions impliquant une perte osseuse excessive de manière plus efficace et plus sûre que les options actuelles. Ce travail transforme une protéine connue pour son rôle dans le cancer en un acteur clé de la santé squelettique, ouvrant un nouveau chapitre dans la compréhension de la façon dont nos os sont maintenus et dont ils peuvent être protégés.