CIP2A promotes osteoclastogenesis and postmenopausal bone loss by activating a novel HMGA1–c-Myc–PI3K/AKT axis

Lo scheletro umano non è una struttura statica di ossa; è un tessuto vivente in uno stato di costante rinnovamento. Questo rinnovamento si basa su un delicato equilibrio tra due forze opposte. Un gruppo di cellule, chiamate osteoblasti, agisce come la squadra edile, depositando nuovo osso per rafforzare la struttura. L'altro gruppo, noto come osteoclasti, funge da squadra di demolizione, decomponendo l'osso vecchio o danneggiato per fare spazio al nuovo. In un corpo sano, queste due squadre lavorano in perfetta sincronia, mantenendo la densità e la forza ossea. Tuttavia, quando la squadra di demolizione diventa troppo aggressiva, rompendo l'osso più velocemente di quanto possa essere ricostruito, il risultato è l'osteoporosi. Questa condizione, che indebolisce le ossa e aumenta il rischio di fratture, è una grande sfida sanitaria per le popolazioni che invecchiano, colpendo in particolare le donne dopo la menopausa. Sebbene i medici abbiano trattamenti per rallentare questa perdita ossea, essi spesso comportano effetti collaterali o non affrontano la causa principale del perché le cellule di demolizione diventino iperattive.

Un team di ricercatori presso l'Ospedale Tongji di Wuhan, in Cina, ha ora scoperto un interruttore molecolare specifico che guida questa demolizione iperattiva. Hanno scoperto che una proteina chiamata CIP2A, precedentemente nota soprattutto per il suo ruolo nel cancro, agisce come un potente acceleratore per gli osteoclasti. Gli scienziati hanno scoperto che durante il processo di degradazione dell'osso, i livelli di CIP2A aumentano significativamente. Essa funziona come un'impalcatura molecolare, unendo altre proteine per stabilizzare un regolatore chiave chiamato HMGA1. Questo HMGA1 stabilizzato si sposta poi nel nucleo della cellula e attiva un gene per c-Myc, un controllore principale dell'attività cellulare. Questa proteina c-Myc, a sua volta, attiva una via di segnalazione nota come PI3K/AKT, che fornisce un feedback per mantenere attivo c-Myc, creando un ciclo di auto-rinforzo che mantiene gli osteoclasti al lavoro oltre le proprie possibilità. I ricercatori hanno dimostrato che bloccare CIP2A ferma l'intera catena di reazioni, calmando efficacemente la squadra di demolizione senza danneggiare la squadra di costruzione.

Per raggiungere queste conclusioni, il team ha iniziato osservando le cellule del midollo osseo di topi in una capsula di laboratorio. Hanno osservato come queste cellule si trasformassero in osteoclasti quando stimolate da un segnale proteico specifico. Hanno notato che, man mano che le cellule iniziavano a differenziarsi, la quantità di CIP2A al loro interno aumentava costantemente. Per testare se questa proteina fosse effettivamente la causa del cambiamento, hanno utilizzato strumenti genetici per rimuovere CIP2A o aggiungere quantità extra di essa. Quando hanno rimosso la proteina, le cellule non sono riuscite a formare le strutture adeguate per scomporre l'osso, e la loro capacità di erodere il materiale osseo è diminuita drasticamente. Al contrario, quando hanno aggiunto CIP2A extra, le cellule sono diventate iperattive, formando strutture più grandi e mangiando l'osso molto più velocemente. Fondamentalmente, hanno scoperto che questa proteina influenzava solo le cellule di demolizione; non aveva alcun impatto sulle cellule di costruzione, suggerendo un modo per colpire la perdita ossea senza interrompere la formazione ossea.

I ricercatori si sono poi spostati su topi vivi per vedere se queste scoperte valessero in un corpo complesso. Hanno creato un modello di osteoporosi rimuovendo le ovaie delle femmine di topo, una procedura che imita i cambiamenti ormonali della menopausa e porta a una rapida perdita ossea. In questi topi, hanno introdotto un virus per abbassare i livelli di CIP2A in tutto il corpo. Il risultato è stata una protezione significativa contro la perdita ossea. I topi con ridotta presenza di CIP2A hanno mantenuto più della loro struttura interna ossea spugnosa rispetto ai topi non trattati. Per dimostrare che questo approccio potesse funzionare come medicina, il team ha testato anche un piccolo farmaco molecolare chiamato TD52, progettato per inibire CIP2A. Quando hanno somministrato questo farmaco ai topi osteoporotici, esso ha fermato con successo la perdita ossea e ridotto il numero di cellule di demolizione attive. Importante è che il farmaco non ha causato alcun danno visibile al cuore, al fegato o ai reni, indicando che è stato ben tollerato.

Scavando più a fondo nella meccanica, gli scienziati volevano capire esattamente come CIP2A influenzasse le cellule. Hanno identificato che CIP2A lavora reclutando un enzima chiamato OTUD4. Questo enzima agisce come un protettore, rimuovendo i tag chimici che di solito marcano le proteine per la distruzione. Reclutando OTUD4, CIP2A impedisce a una proteina chiamata HMGA1 di essere degradata. Normalmente, HMGA1 verrebbe rapidamente degradata, ma con la presenza di CIP2A, essa si accumula e si sposta nel nucleo. Una volta all'interno, HMGA1 si lega al DNA vicino al gene per c-Myc e ne aumenta la produzione. Lo studio ha rivelato che c-Myc attiva quindi la via PI3K/AKT, una via di segnalazione principale nella cellula. In una svolta che spiega perché la perdita ossea sia così persistente, questa via aiuta anche a mantenere alti i livelli di c-Myc, creando un ciclo di feedback positivo che blocca la cellula in uno stato di alta attività. Quando i ricercatori hanno interrotto questo ciclo bloccando c-Myc o la via PI3K/AKT, la perdita ossea è stata arrestata, confermando che questa specifica catena di eventi è il motore che guida la malattia.

Lo studio ha anche affrontato se questo nuovo bersaglio potesse avere conseguenze indesiderate su altre parti del corpo. I ricercatori hanno testato l'effetto del blocco di CIP2A sulle cellule responsabili della costruzione dell'osso. Hanno scoperto che né la rimozione della proteina né l'uso del farmaco TD52 hanno cambiato il comportamento di queste cellule di costruzione. Le cellule continuavano a costruire l'osso normalmente e i marcatori della formazione ossea nel sangue rimanevano invariati. Questa specificità è un reperto critico, poiché molti trattamenti attuali per l'osteoporosi possono involontariamente sopprimere la formazione ossea insieme alla degradazione ossea. La capacità di silenziare selettivamente la squadra di demolizione lasciando intatta la squadra di costruzione offre una nuova direzione promettente per la terapia.

Sebbene i risultati siano convincenti, i ricercatori riconoscono che è necessario ulteriore lavoro prima che questo approccio possa essere utilizzato sui pazienti umani. Lo studio è stato condotto su topi e la sicurezza a lungo termine del farmaco TD52 negli esseri umani non è ancora stata stabilita. Inoltre, i dettagli strutturali precisi di come queste proteine si incastrino tra loro devono ancora essere mappati completamente. Tuttavia, la scoperta di questo specifico asse regolatorio fornisce una chiara tabella di marcia per lo sviluppo futuro di farmaci. Colpendo CIP2A, gli scienziati potrebbero essere in grado di sviluppare una nuova classe di medicinali che trattano l'osteoporosi post-menopausale e altre condizioni che comportano un'eccessiva perdita ossea in modo più efficace e sicuro rispetto alle opzioni attuali. Il lavoro trasforma una proteina nota per il suo ruolo nel cancro in un protagonista chiave della salute scheletrica, aprendo un nuovo capitolo nella comprensione di come le nostre ossa vengano mantenute e come possano essere protette.