A mathematical framework to study organising principles in graphical representations of biochemical processes

Sintesi Tecnica: Un Quadro Matematico per i Principi Organizzativi in SBGN-PD

Definizione del Problema
La Systems Biology Graphical Notation (SBGN) è uno standard ampiamente adottato per visualizzare i processi biochimici attraverso tre linguaggi complementari: Process Description (SBGN-PD), Activity Flow (SBGN-ER) e Entity Relationship (SBGN-ER). Sebbene la SBGN-PD visualizzi efficacemente le reti di reazioni biochimiche a un livello dettagliato, essa rimane uno strumento puramente visivo privo di un sottostante quadro matematico. Questa assenza limita la capacità di eseguire analisi composizionali, astrazione formale (zoom in/out) e l'integrazione con approcci di modellazione formale. Gli studi sperimentali spesso si concentrano su sottosistemi a causa della complessità dei sistemi biologici, tuttavia esiste una necessità critica di principi formali per comporre questi sottosistemi in reti più grandi e per astrarre i dettagli senza perdere le interfacce funzionali. I tentativi esistenti di collegare le visualizzazioni SBGN con modelli matematici (ad esempio, utilizzando automi asincroni, Hybrid Functional Petri Nets o rappresentazioni testuali) non riescono a supportare specifici principi organizzativi: (a) composizione e decomposizione formale delle reti, (b) zoom in/out formale dei dettagli, (c) compatibilità tra composizione e astrazione, e (d) analisi formale di come una sottorete dipenda dal suo ambiente e viceversa.

Metodologia
Gli autori utilizzano la Applied Category Theory (ACT), specificamente la teoria dei cospani strutturati all'interno del framework delle doppie categorie simmetriche monoidali (seguendo Baez et al.). La metodologia procede come segue:

1. Reti di Processo e Specie: Gli autori definiscono una rete di processo come una struttura matematica che modella le reazioni biochimiche. A differenza delle standard Petri net che utilizzano mappe sorgente e target con valori nei numeri naturali ($\mathbb{N}$), una rete di processo consiste in un insieme di entità $E$, un insieme di specie di processo $B$ e $n$ "gambe" (funzioni $l_i: B \to \mathcal{B}[E]$). Queste gambe mappano le specie di processo verso il monoide commutativo libero su $E$ con coefficienti dal monoide booleano additivo $\mathcal{B} = (\{0,1\}, +)$. Questa scelta riflette la convenzione SBGN-PD secondo cui la stechiometria precisa è spesso assente; viene tracciata solo la presenza (1) o l'assenza (0) di entità. Le gambe accomodano i vari tipi di archi presenti in SBGN-PD (consumo, produzione, modulazione, stimolazione, catalisi, inibizione).
2. Categoria delle Reti di Processo: Gli autori costruiscono una categoria $\text{Process}_n$ dove gli oggetti sono reti di processo con $n$ gambe e i morfismi sono coppie di funzioni che preservano la struttura della rete. Dimostrano che questa categoria è finitamente cocomplete (contiene tutti i colimiti finiti), consentendo la composizione delle reti tramite pushout.
3. Cospani Strutturati e Reti di Processo Aperte: Per modellare reti con interfacce (che permettano la connessione con altre reti), gli autori utilizzano cospani strutturati. Definiscono una rete di processo aperta come un cospano in $\text{Process}_n$ della forma $L(X) \xrightarrow{I} B \xleftarrow{O} L(Y)$, dove $X$ e $Y$ sono insiemi di entità di interfaccia, $B$ è la rete di processo, e $L$ è un funtore che incorpora gli insiemi in reti di processo.
4. Doppia Categoria Simmetrica Monoidale: Utilizzando la teoria dei cospani strutturati, gli autori costruiscono una doppia categoria simmetrica monoidale, $\text{OpenDouble}(\text{Process}_n)$.
   • Oggetti: Insiemi (interfacce).
   • 1-morfismi verticali: Funzioni tra insiemi.
   • 1-morfismi orizzontali: Reti di processo aperte.
   • 2-morfismi: Morfismi tra reti di processo aperte che permettono la trasformazione dei dettagli interni (ad esempio, lo zoom out).
5. Macroscope: Gli autori introducono uno strumento combinatorio chiamato macroscope per analizzare l'influenza tra una sottorete di processo e il suo ambiente. Esso quantifica come le entità prodotte nell'ambiente influenzino la sottorete (input/modulatori) e come le entità prodotte nella sottorete influenzino l'ambiente (output).

Contributi Chiave e Risultati

• Composizione Formale (Teorema 4.13): Il documento stabilisce una doppia categoria simmetrica monoidale in cui i 1-morfismi orizzontali corrispondono ai diagrammi SBGN-PD. Ciò fornisce un meccanismo matematico rigoroso per comporre reti biochimiche più piccole in reti composite più grandi tramite pushout e per combinarle tramite prodotti monoidali (unione disgiunta).
• Astrazione Formale (Zooming): Il framework introduce morfismi di reti di processo che agiscono come operazioni formali di "zoom-out" o "zoom-in". Un morfismo può mappare una rete dettagliata su una più grossolana "dimenticando" specifiche entità (ad esempio, omettendo ATP/ADP nelle reazioni di fosforilazione) pur preservando le relazioni strutturali dei componenti rimanenti.
• Compatibilità tra Composizione e Astrazione: Un risultato centrale è la dimostrazione che la composizione delle reti e il processo di zoom-out sono compatibili. La composizione orizzontale dei 2-morfismi assicura che se si esegue lo zoom-out di due reti individualmente e poi si compongono, il risultato è equivalente a comporre prima le reti e poi eseguire lo zoom-out. Ciò valida la coerenza del framework per l'analisi multi-scala.
• Macroscope per l'Analisi delle Sottoreti (Definizione 4.27): Gli autori definiscono il macroscope di una sottorete $B'$ rispetto a una rete più grande $B$. Questo strumento cattura formalmente l' "interfaccia" di influenza: identifica quali entità prodotte dall'ambiente modulano la sottorete e quali entità prodotte dalla sottorete modulano l'ambiente. Ciò permette di studiare le dipendenze tra sottosistemi senza simulare l'intera rete.
• Traduzione da SBGN-PD: Il documento fornisce uno schema di come tradurre i diagrammi SBGN-PD in reti di processo (Sezione 5), dimostrando il processo sulla segnalazione neuronale/muscolare e sulla cascata MAPK. Questa traduzione cattura i tipi di entità, i compartimenti e le strutture di connettività, sebbene attualmente astragga le unità ausiliarie e i tipi specifici di nodi di processo.

Significatività e Rivendicazioni
Gli autori affermano di essere i primi ad analizzare i diagrammi SBGN utilizzando la teoria delle categorie, basandosi sul lavoro fondamentale di Baez e Master sulle Open Petri net. La significatività di questo lavoro risiede nel fatto che:

1. Colma il Divario tra Visualizzazione e Matematica: Fornisce la prima struttura matematica formale per la SBGN-PD, andando oltre la rappresentazione visiva per consentire l'analisi composizionale.
2. Scalabilità e Modularità: Consentendo la composizione delle reti e l'astrazione formale dei dettagli, il framework affronta il "problema delle dimensioni" nella biologia dei sistemi, permettendo ai ricercatori di studiare reti su larga scala (come l'Atlas of Inflammation Resolution) componendo sottosistemi più piccoli e verificati sperimentalmente.
3. Analisi Multi-Scala: La compatibilità tra composizione e zooming permette la costruzione di reti grandi a partire da reti piccole e la successiva astrazione di tali reti verso livelli superiori di organizzazione, preservando le interfacce funzionali.
4. Fondamento per Strumenti Futuri: Il framework è progettato per essere implementato in piattaforme computazionali basate sulla teoria delle categorie (ad esempio, AlgebraicJulia, CatColab), portando potenzialmente a nuovi strumenti software per l'analisi e la simulazione dei pathway biochimici.

Limitazioni e Direzioni Future
Gli autori riconoscono che l'attuale lavoro è un passo verso una teoria completamente efficace. Le limitazioni includono la mancanza di un dizionario completo e rigoroso per tradurre tutte le caratteristiche SBGN-PD (come le unità ausiliarie, i componenti complessi e gli archi di logica/equivalenza) in reti di processo. Le direzioni future includono lo sviluppo di strumenti composizionali completi, l'implementazione del framework in ambienti computazionali, la creazione di traduzioni funtoriali verso formalismi esistenti (come ODE o Petri net) ed estendere l'approccio agli altri linguaggi SBGN (SBGN-AF e SBGN-ER).