A mathematical framework to study organising principles in graphical representations of biochemical processes

기술 요약: SBGN-PD의 조직 원리를 위한 수학적 프레임워크

문제 정의
시스템 생물학 그래픽 표기법(SBGN)은 세 가지 상호 보완적인 언어인 과정 기술(SBGN-PD), 활동 흐름(SBGN-ER), 엔티티 관계(SBGN-ER)를 통해 생화학적 과정을 시각화하기 위해 널리 채택된 표준이다. SBGN-PD는 상세한 수준에서 생화학 반응 네트워크를 효과적으로 시각화하지만, 근저에 수학적 프레임워크가 결여된 순수하게 시각적인 도구에 머물러 있다. 이러한 부재는 구성적 분석(compositional analysis), 형식적 추상화(zooming in/out), 그리고 형식적 모델링 접근 방식과의 통합을 제한한다. 실험 연구는 복잡한 생물학적 시스템으로 인해 종종 하위 시스템에 집중하지만, 이러한 하위 시스템들을 더 큰 네트워크로 구성하고 기능적 인터페이스를 유지하면서 세부 사항을 추상화하기 위한 공식적인 원칙이 절실히 필요하다. SBGN 시각화와 수학적 모델(예: 비동기 오토마타, 하이브리드 기능적 페트리 넷, 또는 텍스트 표현) 사이의 간극을 메우려는 기존의 시도들은 다음과 같은 특정 조직 원칙을 지원하는 데 실패했다: (a) 네트워크의 형식적 구성 및 분해, (b) 세부 사항의 형식적 줌 인/아웃, (c) 구성과 추상화 사이의 호환성, (d) 하위 네트워크가 환경에 의존하고 그 반대로 환경이 하위 네트워크에 의존하는 방식에 대한 형식적 분석.

방법론
저자들은 응용 범주론(Applied Category Theory, ACT), 구체적으로 Baez 등의 연구를 따르는 대칭 단항 범주(symmetric monoidal double categories) 프레임워크 내의 구조적 코스팬(structured cospans) 이론을 채택한다. 방법론은 다음과 같이 진행된다:

1. 과정 네트워크와 종(Species): 저자들은 과정 네트워크를 생화학 반응을 모델링하는 수학적 구조로 정의한다. 자연수($\mathbb{N}$) 값을 갖는 소스 및 타겟 맵을 사용하는 표준 페트리 넷과 달리, 과정 네트워크는 엔티티 $E$의 집합, 프로세스 종 $B$의 집합, 그리고 $n$개의 "다리(legs)"($l_i: B \to \mathcal{B}[E]$)로 구성된다. 이 다리들은 프로세스 종을 가산 불리언 단항(additive Boolean monoid) $\mathcal{B} = (\{0,1\}, +)$의 계수를 가진 $E$ 위의 자유 가환 단항으로 매핑한다. 이러한 선택은 정밀한 화학 양론(stoichiometry)이 결여되는 경우가 많은 SBGN-PD의 관례를 반영하며, 엔티티의 존재(1) 또는 부재(0)만을 추적한다. 이 다리들은 SBGN-PD에서 발견되는 다양한 아크 유형(소비, 생성, 조절, 자극, 촉매, 억제)을 수용한다.
2. 과정 네트워크의 범주: 저자들은 과정 네트워크를 객체로 하고, 네트워크 구조를 보존하는 함수 쌍을 사상(morphism)으로 하는 범주 $\text{Process}_n$을 구축한다. 이 범주가 유한 코리미트(finite colimits)를 모두 포함하는 유한 코리미트 완비(finitely cocomplete)임을 증명하여, 푸시아웃(pushout)을 통한 네트워크의 구성을 가능하게 한다.
3. 구조적 코스팬과 열린 과정 네트워크: 인터페이스(다른 네트워크와 연결 가능하도록 함)를 가진 네트워크를 모델링하기 위해, 저자들은 구조적 코스팬을 활용한다. 저자들은 열린 과정 네트워크를 $L(X) \xrightarrow{I} B \xleftarrow{O} L(Y)$ 형태의 $\text{Process}_n$에서의 코스팬으로 정의하며, 여기서 $X$와 $Y$는 인터페이스 엔티티의 집합이고, $B$는 과정 네트워크이며, $L$은 집합을 과정 네트워크로 임베딩하는 함자(functor)이다.
4. 대칭 단항 이중 범주: 구조적 코스팬 이론을 사용하여, 저자들은 대칭 단항 이중 범주 $\text{OpenDouble}(\text{Process}_n)$을 구축한다.
   • 객체: 집합(인터페이스).
   • 수직 1-사상: 집합 사이의 함수.
   • 수평 1-사상: 열린 과정 네트워크.
   • 2-사상: 내부 세부 사항의 변형(예: 줌 아웃)을 허용하는 열린 과정 네트워크 간의 사상.
5. 매크로스코프(Macroscope): 저자들은 과정 하위 네트워크와 환경 사이의 영향력을 분석하기 위한 조합론적 도구인 매크로스코프를 도입한다. 이는 환경에서 생성된 엔티티가 하위 네트워크에 미치는 영향(입력/조절자)과 하위 네트워크에서 생성된 엔티티가 환경에 미치는 영향(출력)을 정량화한다.

주요 기여 및 결과

• 형식적 구성성 (정리 4.13): 본 논문은 수평 1-사상이 SBGN-PD 다이어그램에 대응하는 대칭 단항 이중 범주를 확립한다. 이는 푸시아웃을 통해 더 작은 생화학 네트워크를 더 큰 합성 네트워크로 구성하고, 단항 곱(disjoint union)을 통해 이들을 결합하기 위한 엄격한 수학적 메커니즘을 제공한다.
• 형식적 추상화 (줌잉): 이 프레임워크는 형식적인 "줌 아웃" 또는 "줌 인" 동작으로 작용하는 과정 네트워크의 사상을 도입한다. 사상은 (예: 인산화 반응에서 ATP/ADP를 생략하는 것과 같이) 특정 엔티티를 망각함으로써 상세한 네트워크를 더 거친 네트워크로 매핑할 수 있으며, 이때 남은 구성 요소들의 구조적 관계는 보존한다.
• 구성 및 추상화의 호환성: 핵심 결과 중 하나는 네트워크의 구성과 줌 아웃 과정이 호환된다는 것을 입증하는 것이다. 2-사상의 수평 구성은 두 네트워크를 개별적으로 줌 아웃한 후 구성하는 것이, 먼저 구성한 후 줌 아웃하는 것과 동등함을 보장한다. 이는 다중 척도 분석을 위한 프레임워크의 일관성을 검증한다.
• 하위 네트워크 분석을 위한 매크로스코프 (정의 4.27): 저자들은 더 큰 네트워크 $B$에 대한 하위 네트워크 $B'$의 매크로스코프를 정의한다. 이 도구는 영향력의 "인터페이스"를 형식적으로 포착한다. 즉, 환경에서 생성된 어떤 엔티티가 하위 네트워크를 조절하는지, 그리고 하위 네트워크에서 생성된 어떤 엔티티가 환경을 조절하는지를 식별한다. 이를 통해 전체 네트워크를 시뮬레이션하지 않고도 하위 시스템 간의 의존성을 연구할 수 있다.
• SBGN-PD로부터의 번역: 본 논문은 SBGN-PD 다이어그램을 과정 네트워크로 번역하는 스케치를 제공하며(섹션 5), 신경/근육 신호 전달 및 MAPK 카스케이드에 대한 과정을 시연한다. 이 번역은 엔티티 유형, 구획(compartment), 연결 구조를 포착하지만, 현재는 보조 단위(auxiliary units) 및 특정 프로세스 노드 유형은 추상화한다.

의의 및 주장
저자들은 Baez와 Master의 Open Petri net 연구를 바탕으로, SBGN 다이어그램을 범주론을 사용하여 분석한 최초의 사례라고 주장한다. 이 연구의 의의는 다음과 같다:

1. 시각화와 수학의 가교: 시각적 표현을 넘어 구성적 분석을 가능하게 함으로써 SBGN-PD에 대한 최초의 형식적 수학 구조를 제공한다.
2. 확장성 및 모듈성: 네트워크의 구성과 세부 사항의 형식적 추상화를 가능하게 함으로써, 저자들은 작은 규모의 실험적으로 검증된 하위 시스템들을 구성하여 대규모 네트워크(예: 염증 해소의 지도/Atlas of Inflammation Resolution)를 연구할 수 있도록 하여 생물학적 시스템의 "규모 문제"를 해결한다.
3. 다중 척도 분석: 구성과 줌잉 사이의 호환성은 작은 것들로부터 큰 네트워크를 구축하고, 이후 해당 네트워크를 더 높은 조직 수준으로 추상화하면서 기능적 인터페이스를 보존하는 것을 허용한다.
4. 미래 도구를 위한 토대: 이 프레임워크는 범주론 기반의 계산 플랫폼(예: AlgebraicJulia, CatColab)에서 구현되도록 설계되었으며, 이는 잠재적으로 생화학 경로의 분석 및 시뮬레이션을 위한 새로운 소프트웨어 도구로 이어질 수 있다.

한러 및 향후 방향
저자들은 현재의 작업이 완전히 효과적인 이론을 향한 단계임을 인정한다. 한계점으로는 모든 SBGN-PD 특징(보조 단위, 복합 구성 요소, 로직/동등성 아크 등)을 과정 네트워크로 번려하기 위한 완전하고 엄격한 사전(dictionary)의 부재가 있다. 향후 방향으로는 종합적인 구성 도구 개발, 계산 환경에서의 프레임워크 구현, 기존 형식주의(ODE 또는 Petri net 등)로의 함자적 번역 개발, 그리고 다른 SBGN 언어(SBGN-AF 및 SBGN-ER)로의 확장이 포함된다.