A mathematical framework to study organising principles in graphical representations of biochemical processes

Resumen Técnico: Un Marco Matemático para los Principios Organizativos en SBGN-PD

Planteamiento del Problema
La Notación Gráfica de Sistemas Biológicos (SBGN) es un estándar ampliamente adoptado para visualizar procesos bioquímicos a través de tres lenguajes complementarios: Descripción de Procesos (SBGN-PD), Flujo de Actividad (SBGN-ER) y Relación de Entidades (SBGN-ER). Si bien SBGN-PD visualiza eficazmente las redes de reacciones bioquímicas a un nivel detallado, sigue siendo una herramienta puramente visual que carece de un marco matemático subyacente. Esta ausencia limita la capacidad de realizar análisis composicionales, abstracción formal (zoom in/out) e integración con enfoques de modelado formal. Los estudios experimentales suelen centrarse en subsistemas debido a la complejidad de los sistemas biológicos; sin embargo, existe una necesidad crítica de principios formales para componer estos subsistemas en redes más grandes y para abstraer detalles sin perder las interfaces funcionales. Los intentos existentes por vincular las visualizaciones de SBGN con modelos matemáticos (por ejemplo, utilizando autómatas asíncronos, Redes de Petri Funcionales Híbridas o representaciones textuales) no logran soportar principios organizativos específicos: (a) composición y descomposición formal de redes, (b) zoom in/out formal de detalles, (c) compatibilidad entre composición y abstracción, y (d) análisis formal de cómo una subred depende de su entorno y viceversa.

Metodología
Los autores emplean la Teoría de Categorías Aplicada (ACT), específicamente la teoría de cospanos estructurados dentro del marco de las dobles categorías monoidales simétricas (siguiendo a Baez et al.). La metodología procede de la siguiente manera:

1. Redes de Procesos y Especies: Los autores definen una red de procesos como una estructura matemática que modela reacciones bioquímicas. A diferencia de las redes de Petri estándar que utilizan mapas de origen y destino valorados en números naturales ($\mathbb{N}$), una red de procesos consiste en un conjunto de entidades $E$, un conjunto de especies de proceso $B$ y $n$ "patas" (funciones $l_i: B \to \mathcal{B}[E]$). Estas patas mapean las especies de proceso al monoide conmutativo libre sobre $E$ con coeficientes del monoide booleano aditivo $\mathcal{B} = (\{0,1\}, +)$. Esta elección refleja la convención de SBGN-PD donde la estequiometría precisa suele estar ausente; solo se rastrea la presencia (1) o ausencia (0) de entidades. Las patas acomodan varios tipos de arcos encontrados en SBGN-PD (consumo, producción, modulación, estimulación, catálisis, inhibición).
2. Categoría de Redes de Procesos: Los autores construyen una categoría $\text{Process}_n$ donde los objetos son redes de procesos con $n$ patas y los morfismos son pares de funciones que preservan la estructura de la red. Demuestran que esta categoría es finitamente cocompleta (contiene todos los colímites finitos), lo que permite la composición de redes mediante pushouts.
3. Cospanos Estructurados y Redes de Procesos Abiertas: Para modelar redes con interfaces (que permitan la conexión con otras redes), los autores utilizan cospanos estructurados. Definen una red de procesos abierta como un cospano en $\text{Process}_n$ de la forma $L(X) \xrightarrow{I} B \xleftarrow{O} L(Y)$, donde $X$ e $Y$ son conjuntos de entidades de interfaz, $B$ es la red de procesos y $L$ es un functor que embebe conjuntos en redes de procesos.
4. Doble Categoría Monoidal Simétrica: Utilizando la teoría de cospanos estructurados, los autores construyen una doble categoría monoidal simétrica, $\text{OpenDouble}(\text{Process}_n)$.
   • Objetos: Conjuntos (interfaces).
   • 1-morfismos verticales: Funciones entre conjuntos.
   • 1-morfismos horizontales: Redes de procesos abiertas.
   • 2-morfismos: Morfismos entre redes de procesos abiertas que permiten la transformación de detalles internos (por ejemplo, el zoom out).
5. Macroscope: Los autores introducen una herramienta combinatoria llamada macroscope para analizar la influencia entre una subred de procesos y su entorno. Este cuantifica cómo las entidades producidas en el entorno afectan a la subred (entradas/moduladores) y cómo las entidades producidas en la subred afectan al entorno (salidas).

Contribuciones Clave y Resultados

• Composicionalidad Formal (Teorema 4.13): El artículo establece una doble categoría monoidal simétrica donde los 1-morfismos horizontales corresponden a diagramas SBGN-PD. Esto proporciona un mecanismo matemático riguroso para componer redes bioquímicas más pequeñas en redes compuestas más grandes mediante pushouts y para combinarlas mediante productos monoidales (unión disjunta).
• Abstracción Formal (Zooming): El marco introduce morfismos de redes de procesos que actúan como operaciones formales de "zoom-out" o "zoom-in". Un morfismo puede mapear una red detallada a una más gruesa al olvidar entidades específicas (por ejemplo, omitir ATP/ADP en reacciones de fosforilación) mientras preserva las relaciones estructurales de los componentes restantes.
• Compatibilidad de Composición y Abstracción: Un resultado central es la demostración de que la composición de redes y el proceso de zoom out son compatibles. El 2-morfismo de composición asegura que si se realiza un zoom out a dos redes individualmente y luego se componen, el resultado es equivalente a componerlas primero y luego realizar el zoom out. Esto valida la consistencia del marco para el análisis multiescala.
• Macroscope para el Análisis de Subredes (Definición 4.27): Los autores definen el macroscope de una subred $B'$ con respecto a una red mayor $B$. Esta herramienta captura formalmente la "interfaz" de influencia: identifica qué entidades producidas por el entorno modulan la subred y qué entidades producidas por la subred modulan el entorno. Esto permite el estudio de dependencias entre subsistemas sin necesidad de simular la red completa.
• Traducción desde SBGN-PD: El artículo proporciona un esquema de cómo traducir diagramas SBGN-PD a redes de procesos (Sección 5), demostrando el proceso en la señalización neuronal/muscular y la cascada MAPK. Esta traducción captura tipos de entidades, compartimentos y estructuras de conectividad, aunque actualmente abstrae unidades auxiliares y tipos específicos de nodos de proceso.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores afirman ser los primeros en analizar diagramas SBGN utilizando la teoría de categorías, basándose en el trabajo fundacional de Baez y Master sobre Redes de Petri Abiertas. La significancia de este trabajo radica en:

1. Puente entre Visualización y Matemáticas: Proporciona la primera estructura matemática formal para SBGN-PD, yendo más allá de la representación visual para permitir el análisis composicional.
2. Escalabilidad y Modularidad: Al permitir la composición de redes y la abstracción formal de detalles, el marco aborda el "problema del tamaño" en biología de sistemas, permitiendo a los investigadores estudiar redes a gran escala (como el Atlas de la Resolución de la Inflamación) mediante la composición de subsistemas más pequeños y verificados experimentalmente.
3. Análisis Multiescala: La compatibilidad entre la composición y el zoom permite la construcción de redes grandes a partir de pequeñas y la posterior abstracción de esas redes hacia niveles superiores de organización, preservando las interfaces funcionales.
4. Fundación para Herramientas Futuras: El marco está diseñado para ser implementado en plataformas computacionales basadas en la teoría de categorías (por ejemplo, AlgebraicJulia, CatColab), lo que podría conducir a nuevas herramientas de software para el análisis y la simulación de vías bioquímicas.

Limitaciones y Direcciones Futuras
Los autores reconocen que el trabajo actual es un paso hacia una teoría plenamente efectiva. Las limitaciones incluyen la falta de un diccionario completo y riguroso para traducir todas las características de SBGN-PD (como unidades auxiliares, componentes complejos y arcos de lógica/equivalencia) a redes de procesos. Las direcciones futuras incluyen el desarrollo de herramientas composicionales exhaustivas, la implementación del marco en entornos computacionales, la creación de traducciones funcionales a formalismos existentes (como ODEs o redes de Petri) y la extensión del enfoque a los otros lenguajes de SBGN (SBGN-AF y SBGN-ER).