A mathematical framework to study organising principles in graphical representations of biochemical processes

Resumo Técnico: Uma Estrutura Matemática para Princípios Organizadores em SBGN-PD

Problema
A Notação Gráfica de Biologia de Sistemas (SBGN) é um padrão amplamente adotado para visualizar processos bioquímicos através de três linguagens complementares: Descrição de Processo (SBGN-PD), Fluxo de Atividade (SBGN-ER) e Relacionamento de Entidades (SBGN-ER). Embora o SBGN-PD visualize eficazmente redes de reações bioquímicas em um nível detalhado, ele permanece uma ferramenta puramente visual, carecendo de uma estrutura matemática subjacente. Essa ausência limita a capacidade de realizar análise composicional, abstração formal (zoom in/out) e integração com abordagens de modelagem formal. Estudos experimentais frequentemente focam em subsistemas devido à complexidade dos sistemas biológicos, mas há uma necessidade crítica de princípios formais para compor esses subsistemas em redes maiores e para abstrair detalhes sem perder interfaces funcionais. Tentativas existentes para aproximar as visualizações SBGN de modelos matemáticos (por exemplo, usando autómatos assíncronos, Redes de Petri Funcionais Híbridas ou representações textuais) falham em suportar princípios organizadores específicos: (a) composição e decomposição formal de redes, (b) zoom in/out formal de detalhes, (c) compatibilidade entre composição e abstração, e (d) análise formal de como uma subrede depende de seu ambiente e vice-versa.

Metodologia
Os autores empregam a Teoria das Categorias Aplicada (ACT), especificamente a teoria de cospans estruturados dentro do framework de categorias duplas monoidais simétricas (seguindo Baez et al.). A metodologia procede da seguinte forma:

1. Redes de Processos e Espécies: Os autores definem uma rede de processos como uma estrutura matemática que modela reações bioquímicas. Diferente das redes de Petri padrão, que utilizam mapas de origem e destino valorados em números naturais ($\mathbb{N}$), uma rede de processos consiste em um conjunto de entidades $E$, um conjunto de espécies de processo $B$ e $n$ "pernas" (funções $l_i: B \to \mathcal{B}[E]$). Estas pernas mapeiam espécies de processo para o monoide comutativo livre sobre $E$ com coeficientes do monoide booleano aditivo $\mathcal{B} = (\{0,1\}, +)$. Esta escolha reflete a convenção SBGN-PD onde a estequiometria precisa é frequentemente ausente; apenas a presença (1) ou ausência (0) de entidades é rastreada. As pernas acomodam vários tipos de arcos encontrados no SBGN-PD (consumo, produção, modulação, estimulação, catálise, inibição).
2. Categoria de Redes de Processos: Os autores constroem uma categoria $\text{Process}_n$ onde os objetos são redes de processos com $n$ pernas e os morfismos são pares de funções que preservam a estrutura da rede. Eles provam que esta categoria é finitamente cocompletamente (contendo todos os colimitos finitos), permitindo a composição de redes via pushouts.
3. Cospans Estruturados e Redes de Processos Abertas: Para modelar redes com interfaces (permitindo a conexão com outras redes), os autores utilizam cospans estruturados. Eles definem uma rede de processos aberta como um cospan em $\text{Process}_n$ da forma $L(X) \xrightarrow{I} B \xleftarrow{O} L(Y)$, onde $X$ e $Y$ são conjuntos de entidades de interface, $B$ é a rede de processos, e $L$ é um funtor que incorpora conjuntos em redes de processos.
4. Categoria Dupla Monoidal Simétrica: Utilizando a teoria de cospans estruturados, os autores constroem uma categoria dupla monoidal simétrica, $\text{OpenDouble}(\text{Process}_n)$.
   • Objetos: Conjuntos (interfaces).
   • 1-morfismos verticais: Funções entre conjuntos.
   • 1-morfismos horizontais: Redes de processos abertas.
   • 2-morfismos: Morfismos entre redes de processos abertas que permitem a transformação de detalhes internos (ex: zoom out).
5. Macroscope: Os autores introduzem uma ferramenta combinatória chamada macroscope para analisar a influência entre uma subrede de processo e seu ambiente. Ele quantifica como entidades produzidas no ambiente afetam a subrede (entradas/moduladores) e como entidades produzidas na subrede afetam o ambiente (saídas).

Contribuições Principais e Resultados

• Composicionalidade Formal (Teorema 4.13): O artigo estabelece uma categoria dupla monoidal simétrica onde os 1-morfismos horizontais correspondem a diagramas SBGN-PD. Isso fornece um mecanismo matemático rigoroso para compor redes bioquímicas menores em redes compostas maiores via pushouts e para combiná-las via produtos monoidais (união disjunta).
• Abstração Formal (Zooming): O framework introduz morfismos de redes de processos que atuam como operações formais de "zoom-out" ou "zoom-in". Um morfismo pode mapear uma rede detalhada para uma mais grosseira ao esquecer entidades específicas (ex: omitir ATP/ADP em reações de fosforilação) enquanto preserva as relações estruturais dos componentes restantes.
• Compatibilidade de Composição e Abstração: Um resultado central é a demonstração de que a composição de redes e o processo de zoom out são compatíveis. A composição horizontal de 2-morfismos garante que, se um realizar o zoom out de duas redes individualmente e depois as compõe, o resultado é equivalente a compô-las primeiro e depois realizar o zoom out. Isso valida a consistência do framework para análise multiescala.
• Macroscope para Análise de Subredes (Definição 4.27): Os autores definem o macroscope de uma subrede $B'$ em relação a uma rede maior $B$. Esta ferramenta captura formalmente a "interface" de influência: identifica quais entidades produzidas pelo ambiente modulam a subrede e quais entidades produzidas pela subrede modulam o ambiente. Isso permite o estudo de dependências entre subsistemas sem simular toda a rede.
• Tradução de SBGN-PD: O artigo fornece um esboço de como traduzir diagramas SBGN-PD em redes de processos (Seção 5), demonstrando o processo em sinalização neuronal/muscular e na cascata MAPK. Esta tradução captura tipos de entidades, compartimentos e estruturas de conectividade, embora atualmente abstraia unidades auxiliares e tipos específicos de nós de processo.

Significância e Alegações
Os autores alegam ser os primeiros a analisar diagramas SBGN utilizando teoria das categorias, baseando-se no trabalho fundamental de Baez e Master sobre Redes de Petri Abertas. A significância deste trabalho reside em:

1. Ponte entre Visualização e Matemática: Fornece a primeira estrutura matemática formal para o SBGN-PD, indo além da representação visual para permitir a análise composicional.
2. Escalabilidade e Modularidade: Ao permitir a composição de redes e a abstração formal de detalhes, o framework aborda o "problema do tamanho" na biologia de sistemas, permitindo que pesquisadores estudem redes de grande escala (como o Atlas de Resolução da Inflamação) ao compor subsistemas menores e experimentalmente verificados.
3. Análise Multiescala: A compatibilidade entre composição e zooming permite a construção de redes grandes a partir de pequenas e a subsequente abstração dessas redes para níveis superiores de organização, preservando interfaces funcionais.
4. Fundação para Ferramentas Futuras: O framework foi desenhado para ser implementado em plataformas computacionais baseadas em teoria das categorias (ex: AlgebraicJulia, CatColab), potencialmente levando a novas ferramentas de software para a análise e simulação de vias bioquímicas.

Limitações e Direções Futuras
Os autores reconhecem que o trabalho atual é um passo em direção a uma teoria totalmente efetiva. As limitações incluem a falta de um dicionário completo e rigoroso para traduzir todos os recursos do SBGN-PD (como unidades auxiliares, componentes complexos e arcos de lógica/equivalência) em redes de processos. Direções futuras incluem o desenvolvimento de ferramentas composicionais abrangentes, implementação do framework em ambientes computacionais, criação de traduções funcionais para formalismos existentes (como ODEs ou Redes de Petri) e extensão da abordagem para as outras linguagens SBGN (SBGN-AF e SBGN-ER).