Multiscale order, flocking and phenotypic hysteresis in the cellular Potts model of epithelia

Sintesi Tecnica: Ordine Multiscala, Affollamento e Isteresi Fenotipica nel Modello Potts Cellulare degli Epiteli

Enunciato del Problema
Il lavoro affronta la domanda fondamentale su come la migrazione cellulare collettiva e l'organizzazione spaziale dei tessuti si influenzino reciprocamente nei tessuti epiteliali. Sebbene studi recenti abbiano introdotto il concetto di "ordine multiscala" (MsO)—la coesistenza di diverse fasi fuori equilibrio su diverse scale di lunghezza—i meccanismi che guidano lo sviluppo dell'ordine nemico su larga scala e la natura specifica dell'organizzazione "esanematica" rimangono poco chiari. Inoltre, la relazione tra migrazione diretta (affollamento o flocking) e i meccanismi fisici sottostanti di auto-allineamento nei tessuti, in contrapposizione alla migrazione basata su intercalazione non diretta, richiede ulteriore chiarimento. Gli autori mirano a mappare il diagramma di fase completo della migrazione epiteliale e a correlare i modelli migratori con le diverse manifestazioni di MsO.

Metodologia
Gli autori impiegano simulazioni numeriche su larga scala utilizzando il Modello Potts Cellulare (CPM), un modello basato su reticolo in cui le cellule sono rappresentate come insiemi connessi di pixel. Le caratteristiche metodologiche chiave includono:

• Implementazione del Modello: Il CPM è implementato su Unità di Elaborazione Grafica (GPU) utilizzando CUDA, consentendo simulazioni di scala senza precedenti (fino a griglie $L=2^{13}$, che rappresentano quasi 700.000 cellule).
• Integrazione del Citoscheletro di Actina: Il modello incorpora un esplicito "Act-model" in cui un campo $\phi_i$ rappresenta la densità dei filamenti di actina nel lamellipodio della cellula. Ciò guida il comportamento di tread-milling, dove i pixel si traducono verso regioni ad alta densità di actina, generando motilità.
• Dinamica Hamiltoniana: Il sistema evolve tramite passi Monte Carlo Metropolis-Hastings basati su un Hamiltoniano $H$ che include interazioni superficiali laterali ($J$), vincoli di area ($\lambda_{cell}$) ed energia di assemblaggio citoscheletrico ($\lambda_{cyto}$).
• Esplorazione dello Spazio dei Parametri: Gli autori variano sistematicamente i parametri di attività citoscheletrica ($\lambda_{cyto}$ e $\Phi$) e la temperatura efficace/rumore ($T$) su 901 configurazioni distinte.
• Analisi dei Parametri d'Ordine: Per caratterizzare le fasi, gli autori calcolano tre campi di orientazione:
  • $\psi_1$: Orientazione dell'asse polare (relativo al moto cellulare).
  • $\gamma_2$: Ordine nemico di forma ($p=2$).
  • $\gamma_6$: Ordine esatico di forma ($p=6$).
    Questi vengono ingrossati (coarse-grained) su scale di lunghezza $\ell$ per determinare i parametri d'ordine dipendenti dalla scala $\Gamma_p(\ell)$ e i loro esponenti di decadimento $\eta_p$.
• Classificazione: Un Algoritmo di Classificazione Foresta Decisionale Casuale (RDFCA) combinato con un algoritmo Marching Cubes viene utilizzato per mappare i confini di fase nello spazio tridimensionale dei parametri.

Risultati Chiave
Le simulazioni rivelano un ricco diagramma di fase caratterizzato da molteplici tipi di ordine orientazionale che coesistono o dominano a diverse scale di lunghezza:

1. Ordine Esanematico: A attività citoscheletrica intermedia, il sistema esibisce ordine "esanematico". A scale di lunghezza comparabili alla dimensione della cellula ($\ell \approx \ell_{cell}$), le cellule adottano una morfologia approssimativamente esagonale, risultando in un ordine esatico dominante ($\Gamma_6 > \Gamma_2$). Tuttavia, a scale di lunghezza maggiori, l'ordine nemico diventa dominante ($\Gamma_2 > \Gamma_6$). Questo incrocio avviene a una specifica scala di lunghezza $\ell^\times$.
2. Transizione di Affollamento (Flocking): All'aumentare del tasso di polimerizzazione dell'actina ($\lambda_{cyto}$), il sistema subisce una transizione di fase verso uno stato di affollamento a lungo raggio. Ciò è caratterizzato da ordine a lungo raggio nell'asse polare ($\eta_1 = 0$).
3. Emergenza dell'Ordine Nemico: Simultaneamente all'insorgenza dell'affollamento, emerge un ordine nemico quasi a lungo raggio a scale di lunghezza molto maggiori della dimensione della cellula a causa dell'interazione tra moto diretto e interazioni laterali.
4. Comportamento degli Esponenti: Lo studio identifica un percorso specifico in cui l'aumento di $\lambda_{cyto}$ guida una transizione in cui l'ordine nemico diventa pienamente a lungo raggio ($\eta_2 = 0$) mentre l'ordine esatico rimane quasi a lungo raggio ($\eta_6 \approx 1$) e confinato a scale di lunghezza brevi, indipendente da ulteriore attività citoscheletrica.
5. Isteresi Fenotipica: Quando il rumore ($T$) è sufficientemente basso da permettere la cristallizzazione, ciclando il parametro di attività citoscheletrica $\lambda_{cyto}$ attraverso la transizione di fusione si ottiene un ciclo di isteresi. Il sistema esibisce stati diversi (motile vs. nido d'ape non motile) a seconda della direzione della scansione del parametro, ricordando la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT).

Significato e Affermazioni
Il lavoro afferma di fornire un quadro quantitativo per comprendere il feedback tra migrazione collettiva e organizzazione spaziale negli epiteli. Combinando la morfologia cellulare e l'attività citoscheletrica, gli autori dimostrano che:

• Organizzazione Multiscala: La complessa organizzazione degli epiteli può essere interpretata attraverso il linguaggio dell'idrodinamica dei cristalli liquidi, sebbene con dimensioni anomale che si estendono oltre i limiti della fisica statistica di equilibrio.
• Meccanismo dell'Affollamento: Lo studio suggerisce un nesso causale tra l'insorgenza dell'ordine esanematico e l'emergere dell'affollamento, dove l'ordine nemico si sviluppa su larga scala mentre l'ordine esatico persiste su piccola scala.
• Plasticità Fenotipica: L'osservazione dell'isteresi nel modello offre un potenziale meccanismo per comprendere la plasticità fenotipica, specificamente come le cellule possano mantenere un fenotipo mesenchimale anche dopo il ritiro dei segnali induttivi, un fenomeno rilevante per le metastasi tumorali.

Gli autori concludono che, sebbene il loro modello catturi la fisica essenziale di queste transizioni, una comprensione completa della plasticità fenotipica richiederà in futuro l'integrazione di specifici pathway biochimici oltre il ciclo di polimerizzazione dell'actina. Il lavoro funge da ponte tra la teoria della materia attiva e le osservazioni biologiche in monostrati cellulari ricostituiti.