Multiscale order, flocking and phenotypic hysteresis in the cellular Potts model of epithelia

Resumo Técnico: Ordem Multiescala, Enxameamento e Histerese Fenotípica no Modelo de Potts Celular de Epitélios

Declaração do Problema
O artigo aborda a questão fundamental de como a migração celular coletiva e a organização espacial dos tecidos retroagem mutuamente em tecidos epiteliais. Embora estudos recentes tenham introduzido o conceito de "ordem multiescala" (MsO) — a coexistência de diferentes fases fora do equilíbrio através de escalas de comprimento —, os mecanismos que impulsionam o desenvolvimento de ordem nemática em grande escala e a natureza específica da organização "hexanemática" permanecem pouco claros. Além disso, a relação entre migração dirigida (enxameamento) e os mecanismos físicos subjacentes de auto-alinhamento em tecidos, em oposição à migração baseada em intercalação não dirigida, requer maior elucidação. Os autores visam mapear o diagrama de fases completo da migração epitelial e correlacionar padrões migratórios com manifestações distintas de MsO.

Metodologia
Os autores empregam simulações numéricas em grande escala utilizando o Modelo de Potts Celular (CPM), um modelo baseado em rede onde as células são representadas como conjuntos conectados de pixels. As características metodológicas principais incluem:

• Implementação do Modelo: O CPM é implementado em Unidades de Processamento Gráfico (GPUs) usando CUDA, permitindo simulações de escala sem precedentes (até grades de $L=2^{13}$, representando quase 700.000 células).
• Integração do Citoesqueleto de Actina: O modelo incorpora um "Modelo-Act" explícito, onde um campo $\phi_i$ representa a densidade de filamentos de actina no lamelipódio da célula. Isso impulsiona o comportamento de esteira (tread-milling), onde os pixels se traduzem em direção a regiões de alta densidade de actina, gerando motilidade.
• Dinâmica Hamiltoniana: O sistema evolui por meio de passos de Monte Carlo Metropolis-Hastings baseados em um Hamiltoniano $H$ que inclui interações laterais de superfície ($J$), restrições de área ($\lambda_{cell}$) e energia de montagem do citoesqueleto ($\lambda_{cyto}$).
• Exploração do Espaço de Parâmetros: Os autores variam sistematicamente os parâmetros de atividade do citoesqueleto ($\lambda_{cyto}$ e $\Phi$) e a temperatura efetiva/ruído ($T$) através de 901 configurações distintas.
• Análise de Parâmetros de Ordem: Para caracterizar as fases, os autores calculam três campos de orientação:
  • $\psi_1$: Orientação do eixo polar (relacionada ao movimento celular).
  • $\gamma_2$: Ordem de forma nemática ($p=2$).
  • $\gamma_6$: Ordem de forma hexática ($p=6$).
    Estes são agrupados em escalas de comprimento $\ell$ para determinar parâmetros de ordem dependentes da escala $\Gamma_p(\ell)$ e seus expoentes de decaimento $\eta_p$.
• Classificação: Um Algoritmo de Classificação de Floresta de Decisão Aleatória (RDFCA) combinado com um algoritmo de Cubos Marchantes é utilizado para mapear as fronteiras de fase no espaço de parâmetros tridimensional.

Principais Resultados
As simulações revelam um rico diagrama de fases apresentando múltiplos tipos de ordem orientacional que coexistem ou dominam em diferentes escalas de comprimento:

1. Ordem Hexanemática: Em atividade citoesquelética intermediária, o sistema exibe ordem "hexanemática". Em escalas de comprimento comparáveis ao tamanho da célula ($\ell \approx \ell_{cell}$), as células adotam uma morfologia aproximadamente hexagonal, resultando em ordem hexática dominante ($\Gamma_6 > \Gamma_2$). No entanto, em escalas de comprimento maiores, a ordem nemática torna-se dominante ($\Gamma_2 > \Gamma_6$). Essa transição ocorre em uma escala de comprimento específica $\ell^\times$.
2. Transição de Enxameamento: À medida que a taxa de polimerização da actina ($\lambda_{cyto}$) aumenta, o sistema sofre uma transição de fase para um estado de enxameamento de longo alcance. Isso é caracterizado por ordem de longo alcance no eixo polar ($\eta_1 = 0$).
3. Emergência de Ordem Nemática: Simultaneamente ao início do enxameamento, ordem nemática de quase longo alcance emerge em escalas de comprimento muito maiores que o tamanho da célula devido à interação entre movimento dirigido e interações laterais.
4. Comportamento dos Expoentes: O estudo identifica um caminho específico onde o aumento de $\lambda_{cyto}$ impulsiona uma transição na qual a ordem nemática torna-se totalmente de longo alcance ($\eta_2 = 0$), enquanto a ordem hexática permanece de quase longo alcance ($\eta_6 \approx 1$) e confinada a escalas de comprimento curtas, independente de atividade citoesquelética adicional.
5. Histerese Fenotípica: Quando o ruído ($T$) é suficientemente baixo para permitir a cristalização, ciclar o parâmetro de atividade citoesquelética $\lambda_{cyto}$ através da transição de fusão produz um laço de histerese. O sistema exibe diferentes estados (honeycomb móvel vs. não móvel) dependendo da direção da varredura do parâmetro, lembrando a transição epitélio-mesenquimal (TEM).

Significado e Alegações
O artigo afirma fornecer uma estrutura quantitativa para entender a retroalimentação entre migração coletiva e organização espacial em epitélios. Ao combinar morfologia celular e atividade citoesquelética, os autores demonstram que:

• Organização Multiescala: A organização complexa dos epitélios pode ser interpretada através da linguagem da hidrodinâmica de cristais líquidos, embora com dimensões anômalas que se estendem além dos limites da física estatística de equilíbrio.
• Mecanismo de Enxameamento: O estudo sugere um vínculo causal entre o início da ordem hexanemática e o surgimento do enxameamento, onde a ordem nemática se desenvolve em grandes escalas enquanto a ordem hexática persiste em pequenas escalas.
• Plasticidade Fenotípica: A observação de histerese no modelo oferece um mecanismo potencial para entender a plasticidade fenotípica, especificamente como as células podem reter um fenótipo mesenquimal mesmo após a retirada de sinais indutores, um fenômeno relevante para a metástase do câncer.

Os autores concluem que, embora seu modelo capture a física essencial dessas transições, uma compreensão completa da plasticidade fenotípica exigirá a incorporação futura de vias bioquímicas específicas além do ciclo de polimerização da actina. O trabalho serve como uma ponte entre a teoria da matéria ativa e observações biológicas em monocamadas celulares reconstituídas.