Multiscale order, flocking and phenotypic hysteresis in the cellular Potts model of epithelia

기술적 요약: 상피 조직의 세포 포츠 모델에 나타난 다중 규모 질서, 무리 짓기, 그리고 표현형 히스테리시스

문제 제기
본 논문은 상피 조직에서 집단적 세포 이동과 조직의 공간적 조직화가 서로 어떻게 피드백하는지에 대한 근본적인 질문을 다룬다. 최근 연구들은 서로 다른 길이 척도에서 공존하는 비평형 상을 의미하는 '다중 규모 질서 (MsO)' 개념을 도입했으나, 대규모 네마틱 질서의 발달을 이끄는 메커니즘과 '헥사네마틱 (hexanematic)' 조직화의 구체적인 성질은 여전히 불명확하다. 또한, 방향성 없는 삽입 기반 이동과 대비되는 조직 내 자발적 정렬의 물리적 메커니즘에 따른 방향성 이동 (무리 짓기) 과의 관계를 더 명확히 규명할 필요가 있다. 저자들은 상피 이동의 완전한 위상도를 매핑하고, 이동 패턴을 MsO 의 다양한 발현과 상관관계 짓는 것을 목표로 한다.

방법론
저자들은 세포가 연결된 픽셀 집합으로 표현되는 격자 기반 모델인 세포 포츠 모델 (CPM) 을 활용한 대규모 수치 시뮬레이션을 수행했다. 주요 방법론적 특징은 다음과 같다:

• 모델 구현: CPM 은 CUDA 를 사용하여 그래픽 처리 장치 (GPU) 에 구현되어, 전례 없는 규모 (최대 $L=2^{13}$ 격자, 약 70 만 개의 세포에 해당) 의 시뮬레이션을 가능하게 했다.
• 액틴 세포골격 통합: 모델은 세포의 라멜리포디움 내 액틴 필라멘트 밀도를 나타내는 장 $\phi_i$가 포함된 명시적인 'Act-model'을 통합한다. 이는 픽셀이 높은 액틴 밀도 영역으로 이동하는 트레드밀링 행동을 유도하여 운동성을 생성한다.
• 해밀토니안 역학: 시스템은 횡단면 상호작용 ($J$), 면적 제약 ($\lambda_{cell}$), 그리고 세포골격 조립 에너지 ($\lambda_{cyto}$) 를 포함하는 해밀토니안 $H$에 기반한 메트로폴리스 - 해스팅스 몬테카를로 단계를 통해 진화한다.
• 매개변수 공간 탐색: 저자들은 901 개의 서로 다른 구성에서 세포골격 활동 매개변수 ($\lambda_{cyto}$ 및 $\Phi$) 와 유효 온도/잡음 ($T$) 을 체계적으로 변화시켰다.
• 질서 매개변수 분석: 위상을 특성화하기 위해 저자들은 세 가지 방향성 장을 계산했다:
  • $\psi_1$: 극성 축 방향 (세포 운동과 관련).
  • $\gamma_2$: 네마틱 형태 질서 ($p=2$).
  • $\gamma_6$: 헥사틱 형태 질서 ($p=6$).
    이들을 길이 척도 $\ell$에 대해 coarse-graining 하여 척도 의존적 질서 매개변수 $\Gamma_p(\ell)$와 그 감쇠 지수 $\eta_p$를 결정했다.
• 분류: 랜덤 의사결정 숲 분류 알고리즘 (RDFCA) 과 마칭 큐브스 알고리즘을 결합하여 3 차원 매개변수 공간에서 위상 경계를 매핑했다.

주요 결과
시뮬레이션은 서로 다른 길이 척도에서 공존하거나 우세한 여러 유형의 방향성 질서를 특징으로 하는 풍부한 위상도를 드러냈다:

1. 헥사네마틱 질서: 중간 정도의 세포골격 활동에서 시스템은 '헥사네마틱' 질서를 나타낸다. 세포 크기와 비교 가능한 길이 척도 ($\ell \approx \ell_{cell}$) 에서 세포는 대략 육각형 형태를 띠어 지배적인 헥사틱 질서 ($\Gamma_6 > \Gamma_2$) 를 초래한다. 그러나 더 큰 길이 척도에서는 네마틱 질서가 우세해진다 ($\Gamma_2 > \Gamma_6$). 이 교차는 특정 길이 척도 $\ell^\times$에서 발생한다.
2. 무리 짓기 전이: 액틴 중합율 ($\lambda_{cyto}$) 이 증가함에 따라 시스템은 장거리 무리 짓기 상태로 위상 전이를 겪는다. 이는 극성 축의 장거리 질서 ($\eta_1 = 0$) 로 특징지어진다.
3. 네마틱 질서의 출현: 무리 짓기의 시작과 동시에, 방향성 운동과 횡단면 상호작용의 상호작용으로 인해 세포 크기보다 훨씬 큰 길이 척도에서 준장거리 네마틱 질서가 나타난다.
4. 지수 거동: 본 연구는 $\lambda_{cyto}$를 증가시키는 특정 경로를 규명했는데, 여기서 네마틱 질서가 완전한 장거리 ($\eta_2 = 0$) 가 되는 반면, 헥사틱 질서는 준장거리 ($\eta_6 \approx 1$) 로 남아 추가적인 세포골격 활동과 무관하게 짧은 길이 척도로 제한된다.
5. 표현형 히스테리시스: 결정화를 허용할 정도로 잡음 ($T$) 이 충분히 낮을 때, 용융 전이를 가로지르는 세포골격 활동 매개변수 $\lambda_{cyto}$를 순환시키면 히스테리시스 루프가 생성된다. 시스템은 매개변수 스윕의 방향에 따라 다른 상태 (운동성 대 비운동성 벌집 구조) 를 나타내며, 이는 상피 - 간엽 전이 (EMT) 를 연상시킨다.

의의 및 주장
본 논문은 상피 조직에서 집단적 이동과 공간적 조직화 사이의 피드백을 이해하기 위한 정량적 프레임워크를 제공한다고 주장한다. 세포 형태와 세포골격 활동을 결합함으로써 저자들은 다음과 같은 점을 입증했다:

• 다중 규모 조직화: 상피의 복잡한 조직은 평형 통계 물리학의 한계를 넘어선 비정상적인 차원을 포함하지만, 액정 유체역학의 언어로 해석될 수 있다.
• 무리 짓기 메커니즘: 본 연구는 헥사네마틱 질서의 시작과 무리 짓기의 출현 사이의 인과적 연결을 시사하며, 여기서 네마틱 질서는 큰 척도에서 발달하는 반면 헥사틱 질서는 작은 척도에서 유지된다.
• 표현형 가소성: 모델에서 관찰된 히스테리시스는 표현형 가소성을 이해할 수 있는 잠재적 메커니즘을 제공하며, 특히 유도 신호의 제거 후에도 세포가 간엽 표현형을 유지할 수 있는 방식, 즉 암 전이에 관련된 현상을 설명한다.

저자들은 그들의 모델이 이러한 전이의 필수적인 물리학을 포착하지만, 표현형 가소성에 대한 완전한 이해를 위해서는 액틴 중합 주기 이상의 특정 생화학적 경로의 향후 통합이 필요하다고 결론지었다. 이 연구는 활성 물질 이론과 재구성된 세포 단층에서의 생물학적 관찰을 연결하는 가교 역할을 한다.