Multiscale order, flocking and phenotypic hysteresis in the cellular Potts model of epithelia

Technische Samenvatting: Multischaalorde, Zwermgedrag en Fenotypische Hysteresis in het Cellulaire Potts-model van Epitheelweefsel

Probleemstelling
Het artikel behandelt de fundamentele vraag hoe collectieve celmigratie en ruimtelijke weefselorganisatie in epitheelweefsels op elkaar terugkoppelen. Hoewel recente studies het concept van "multischaalorde" (MsO) hebben geïntroduceerd – het coëxisteren van verschillende niet-evenwichtsfasen over lengteschalen – blijven de mechanismen die de ontwikkeling van grote-schaal nematische orde en de specifieke aard van "hexanematische" organisatie aansturen, onduidelijk. Bovendien vereist de relatie tussen gerichte migratie (zwermgedrag) en de onderliggende fysische mechanismen van zelfuitlijning in weefsels, in tegenstelling tot ongerichte migratie gebaseerd op intercalatie, nadere verduidelijking. De auteurs beogen het volledige fasediagram van epitheelmigratie in kaart te brengen en migratiepatronen te correleren met distincte manifestaties van MsO.

Methodologie
De auteurs maken gebruik van grootschalige numerieke simulaties met het Cellulaire Potts-model (CPM), een roostergebaseerd model waarin cellen worden voorgesteld als verbonden sets pixels. Belangrijke methodologische kenmerken zijn:

• Modelimplementatie: Het CPM wordt geïmplementeerd op Graphics Processing Units (GPU's) met CUDA, wat simulaties van ongekende schaal mogelijk maakt (tot $L=2^{13}$ roosters, wat neerkomt op bijna 700.000 cellen).
• Integratie van Actine Cytoskelet: Het model omvat een expliciet "Act-model" waarbij een veld $\phi_i$ de dichtheid van actinefilamenten in het lamellipodium van de cel voorstelt. Dit drijft tread-milling-gedrag aan, waarbij pixels zich verplaatsen naar gebieden met hoge actinedichtheid, waardoor motiliteit wordt gegenereerd.
• Hamiltoniaanse Dynamica: Het systeem evolueert via Metropolis-Hastings Monte Carlo-stappen gebaseerd op een Hamiltoniaan $H$ die laterale oppervlakte-interacties ($J$), area-beperkingen ($\lambda_{cell}$) en energie voor cytoskeletassemblage ($\lambda_{cyto}$) omvat.
• Verkenning van Parameterruimte: De auteurs variëren systematisch de parameters voor cytoskeletactiviteit ($\lambda_{cyto}$ en $\Phi$) en de effectieve temperatuur/ruis ($T$) over 901 distincte configuraties.
• Analyse van Ordeparameters: Om de fasen te karakteriseren, berekenen de auteurs drie oriëntatievelden:
  • $\psi_1$: Oriëntatie van de polaire as (gerelateerd aan celbeweging).
  • $\gamma_2$: Nematische vormorde ($p=2$).
  • $\gamma_6$: Hexatische vormorde ($p=6$).
    Deze worden grofkorrelig gemaakt over lengteschalen $\ell$ om schaalafhankelijke ordeparameters $\Gamma_p(\ell)$ en hun vervalexponenten $\eta_p$ te bepalen.
• Classificatie: Een Random Decision Forest Classificatie-algoritme (RDFCA) gecombineerd met een Marching Cubes-algoritme wordt gebruikt om de fasegrenzen in de driedimensionale parameterruimte in kaart te brengen.

Belangrijkste Resultaten
De simulaties onthullen een rijk fasediagram met meerdere soorten oriëntatieorde die op verschillende lengteschalen coëxisteren of domineren:

1. Hexanematische Orde: Bij intermediaire cytoskeletactiviteit vertoont het systeem "hexanematische" orde. Op lengteschalen vergelijkbaar met de celgrootte ($\ell \approx \ell_{cell}$) nemen cellen een ongeveer zeshoekige morfologie aan, wat leidt tot dominante hexatische orde ($\Gamma_6 > \Gamma_2$). Echter, op grotere lengteschalen wordt nematische orde dominant ($\Gamma_2 > \Gamma_6$). Deze overgang vindt plaats bij een specifieke lengteschaal $\ell^\times$.
2. Overgang naar Zwermgedrag: Naarmate de actinepolymerisatiesnelheid ($\lambda_{cyto}$) toeneemt, ondergaat het systeem een faseovergang naar een toestand van langdurend zwermgedrag. Dit wordt gekenmerkt door langdurende orde in de polaire as ($\eta_1 = 0$).
3. Ontstaan van Nematische Orde: Gelijktijdig met het begin van zwermgedrag ontstaat er quasi-langdurende nematische orde op lengteschalen die veel groter zijn dan de celgrootte, als gevolg van het samenspel van gerichte beweging en laterale interacties.
4. Gedrag van Exponenten: De studie identificeert een specifiek pad waarbij het verhogen van $\lambda_{cyto}$ een overgang aandrijft waarbij nematische orde volledig langdurend wordt ($\eta_2 = 0$), terwijl hexatische orde quasi-langdurend blijft ($\eta_6 \approx 1$) en beperkt is tot korte lengteschalen, onafhankelijk van verdere cytoskeletactiviteit.
5. Fenotypische Hysteresis: Wanneer de ruis ($T$) voldoende laag is om kristallisatie toe te staan, levert het cyclisch variëren van de cytoskeletactiviteitsparameter $\lambda_{cyto}$ over de smelttransitie een hystereseslus op. Het systeem vertoont verschillende toestanden (motiel versus niet-motiel honingraatpatroon) afhankelijk van de richting van de parameterdoorloop, wat doet denken aan de epitheel-mesenchymale overgang (EMT).

Betekenis en Beweringen
Het artikel claimt een kwantitatief kader te bieden voor het begrijpen van de terugkoppeling tussen collectieve migratie en ruimtelijke organisatie in epitheelweefsels. Door celmorfologie en cytoskeletactiviteit te combineren, tonen de auteurs aan dat:

• Multischaalorganisatie: De complexe organisatie van epitheelweefsels kan worden geïnterpreteerd in de taal van vloeibaar kristalhydrodynamica, zij het met anomalieën die verder reiken dan de grenzen van de statistische fysica van evenwicht.
• Mechanisme van Zwermgedrag: De studie suggereert een causaal verband tussen het ontstaan van hexanematische orde en het ontstaan van zwermgedrag, waarbij nematische orde zich ontwikkelt op grote schalen terwijl hexatische orde behouden blijft op kleine schalen.
• Fenotypische Plasticiteit: De observatie van hysteresis in het model biedt een potentieel mechanisme voor het begrijpen van fenotypische plasticiteit, specifiek hoe cellen mogelijk een mesenchymaal fenotype behouden zelfs na het intrekken van inductieve signalen, een fenomeen dat relevant is voor kankermetastase.

De auteurs concluderen dat hoewel hun model de essentiële fysica van deze overgangen vastlegt, een volledig begrip van fenotypische plasticiteit toekomstige integratie vereist van specifieke biochemische pathways die verder gaan dan de cyclus van actinepolymerisatie. Het werk dient als brug tussen de theorie van actieve materie en biologische observaties in gereconstitueerde cellulaire monolagen.