Multiscale order, flocking and phenotypic hysteresis in the cellular Potts model of epithelia

Resumen Técnico: Orden Multiescala, Enjambre y Histeresis Fenotípica en el Modelo de Potts Celular de Epitelios

Enunciado del Problema
El artículo aborda la pregunta fundamental de cómo la migración celular colectiva y la organización espacial de los tejidos retroalimentan mutuamente en los tejidos epiteliales. Aunque estudios recientes han introducido el concepto de "orden multiescala" (MsO)—la coexistencia de diferentes fases fuera del equilibrio a través de escalas de longitud—, los mecanismos que impulsan el desarrollo del orden nemático a gran escala y la naturaleza específica de la organización "hexanemática" permanecen poco claros. Además, la relación entre la migración dirigida (enjambre) y los mecanismos físicos subyacentes de autoalineación en los tejidos, en contraste con la migración basada en intercalación no dirigida, requiere mayor elucidación. Los autores buscan mapear el diagrama de fases completo de la migración epitelial y correlacionar los patrones migratorios con manifestaciones distintas de MsO.

Metodología
Los autores emplean simulaciones numéricas a gran escala utilizando el Modelo de Potts Celular (CPM), un modelo basado en una red donde las células se representan como conjuntos conectados de píxeles. Las características metodológicas clave incluyen:

• Implementación del Modelo: El CPM se implementa en Unidades de Procesamiento Gráfico (GPU) utilizando CUDA, lo que permite simulaciones de una escala sin precedentes (hasta redes de $L=2^{13}$, representando casi 700.000 células).
• Integración del Citoesqueleto de Actina: El modelo incorpora un "Modelo de Actina" explícito donde un campo $\phi_i$ representa la densidad de filamentos de actina en el lamelipodio de la célula. Esto impulsa un comportamiento de desplazamiento (tread-milling), donde los píxeles se trasladan hacia regiones de alta densidad de actina, generando motilidad.
• Dinámica Hamiltoniana: El sistema evoluciona mediante pasos de Monte Carlo Metropolis-Hastings basados en un Hamiltoniano $H$ que incluye interacciones laterales de superficie ($J$), restricciones de área ($\lambda_{cell}$) y energía de ensamblaje del citoesqueleto ($\lambda_{cyto}$).
• Exploración del Espacio de Parámetros: Los autores varían sistemáticamente los parámetros de actividad del citoesqueleto ($\lambda_{cyto}$ y $\Phi$) y la temperatura efectiva/ruido ($T$) a través de 901 configuraciones distintas.
• Análisis de Parámetros de Orden: Para caracterizar las fases, los autores calculan tres campos de orientación:
  • $\psi_1$: Orientación del eje polar (relacionada con el movimiento celular).
  • $\gamma_2$: Orden de forma nemático ($p=2$).
  • $\gamma_6$: Orden de forma hexático ($p=6$).
    Estos se promedian espacialmente sobre escalas de longitud $\ell$ para determinar parámetros de orden dependientes de la escala $\Gamma_p(\ell)$ y sus exponentes de decaimiento $\eta_p$.
• Clasificación: Se utiliza un Algoritmo de Clasificación de Bosques Aleatorios (RDFCA) combinado con un algoritmo de Cubos Marchantes para mapear los límites de fase en el espacio de parámetros tridimensional.

Resultados Clave
Las simulaciones revelan un rico diagrama de fases que presenta múltiples tipos de orden orientacional que coexisten o dominan en diferentes escalas de longitud:

1. Orden Hexanemático: A actividad citoesquelética intermedia, el sistema exhibe orden "hexanemático". En escalas de longitud comparables al tamaño celular ($\ell \approx \ell_{cell}$), las células adoptan una morfología aproximadamente hexagonal, resultando en un orden hexático dominante ($\Gamma_6 > \Gamma_2$). Sin embargo, en escalas de longitud mayores, el orden nemático se vuelve dominante ($\Gamma_2 > \Gamma_6$). Esta transición ocurre en una escala de longitud específica $\ell^\times$.
2. Transición de Enjambre: A medida que aumenta la tasa de polimerización de actina ($\lambda_{cyto}$), el sistema experimenta una transición de fase hacia un estado de enjambre de largo alcance. Esto se caracteriza por un orden de largo alcance en el eje polar ($\eta_1 = 0$).
3. Emergencia del Orden Nemático: Simultáneamente con el inicio del enjambre, emerge un orden nemático cuasi de largo alcance en escalas de longitud mucho mayores que el tamaño celular debido a la interacción entre el movimiento dirigido y las interacciones laterales.
4. Comportamiento de los Exponentes: El estudio identifica una vía específica donde el aumento de $\lambda_{cyto}$ impulsa una transición en la que el orden nemático se vuelve completamente de largo alcance ($\eta_2 = 0$), mientras que el orden hexático permanece cuasi de largo alcance ($\eta_6 \approx 1$) y confinado a escalas de longitud cortas, independientemente de una mayor actividad del citoesqueleto.
5. Histeresis Fenotípica: Cuando el ruido ($T$) es suficientemente bajo para permitir la cristalización, ciclar el parámetro de actividad del citoesqueleto $\lambda_{cyto}$ a través de la transición de fusión produce un bucle de histéresis. El sistema exhibe diferentes estados (motil vs. panal no motil) dependiendo de la dirección del barrido del parámetro, recordando a la transición epitelial-mesenquimal (TEM).

Significado y Afirmaciones
El artículo afirma proporcionar un marco cuantitativo para comprender la retroalimentación entre la migración colectiva y la organización espacial en epitelios. Al combinar la morfología celular y la actividad del citoesqueleto, los autores demuestran que:

• Organización Multiescala: La organización compleja de los epitelios puede interpretarse a través del lenguaje de la hidrodinámica de cristales líquidos, aunque con dimensiones anómalas que se extienden más allá de los límites de la física estadística de equilibrio.
• Mecanismo del Enjambre: El estudio sugiere un vínculo causal entre el inicio del orden hexanemático y la emergencia del enjambre, donde el orden nemático se desarrolla a grandes escalas mientras que el orden hexático persiste a pequeñas escalas.
• Plasticidad Fenotípica: La observación de histéresis en el modelo ofrece un mecanismo potencial para comprender la plasticidad fenotípica, específicamente cómo las células podrían retener un fenotipo mesenquimal incluso después de la retirada de señales inductoras, un fenómeno relevante para la metástasis del cáncer.

Los autores concluyen que, aunque su modelo captura la física esencial de estas transiciones, una comprensión completa de la plasticidad fenotípica requerirá en el futuro la incorporación de vías bioquímicas específicas más allá del ciclo de polimerización de actina. La obra sirve como un puente entre la teoría de la materia activa y las observaciones biológicas en monocapas celulares reconstituidas.