Model Predictive Controller to Regulate Cortisol Levels in Individuals With Adrenal Insufficiency

Sintesi Tecnica: Controllo Predittivo del Modello per la Regolazione dei Livelli di Cortisolo in Individui con Insufficienza Surrenale

Problema
L'insufficienza surrenale (AI), o ipocortisolismo, è una condizione caratterizzata dall'incapacità delle ghiandole surrenali di produrre una quantità sufficiente di cortisolo, un ormone fondamentale per la regolazione dello stress, del metabolismo e delle risposte immunitarie. L'AI si manifesta principalmente in due forme: l'insufficienza surrenale primaria (disturbo surrenale) e l'insufficienza surrenale secondaria (disturbo ipotalamo-ipofisario). Sebbene l'AI non sia curabile, viene gestita attraverso la terapia sostitutiva con cortisolo, tipicamente mediante dosi fisse di idrocortisone (HC). Tuttavia, le strategie standard a dose fissa sono spesso subottimali; esse non riescono a tenere conto della complessa dinamica non lineare dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), inclusi i ritmi circadiani endogeni e i meccaniche di feedback. Inoltre, sia il sovradosaggio che il sottodosaggio comportano rischi significativi per la salute, con studi che indicano come una terapia sostitutiva più elevata sia correlata a una maggiore mortalità. La sfida risiede nello sviluppo di una strategia di trattamento che aderisca rigorosamente ai vincoli di dosaggio, regolando dinamicamente i livelli di cortisolo entro un intervallo sano.

Metodologia
Gli autori propongono un nuovo framework matematico che combina la modellazione avanzata con il Controllo Predittivo del Modello (MPC) per fungere da assistente virtuale per i medici.

1. Modellazione Matematica dell'Asse HPA:
   Lo studio costruisce un modello di equazioni differenziali non lineari dell'asse HPA che integra tre componenti chiave:

• Il modello strutturale di Andersen et al. (2013), che tiene conto dei recettori dei glucocorticoidi e dei mineralicorticoidi e dei limiti dimensionali della ghiandola.
• La funzione del ritmo circadiano endogeno $C(t)$ di Bangsgaard e Ottesen (2017), che modella la variazione diurna del rilascio ormonale.
• Meccanismi di feedback negativo forte dal cortisolo verso il CRH (Ormone di rilascio della corticotropina), come suggerito da Sriram et al. (2012), per simulare accuratamente le condizioni di AI.
  Il modello definisce tre variabili di stato: concentrazione di CRH ($x_1$), concentrazione di ACTH ($x_2$) e concentrazione di cortisolo ($x_3$). Una variabile di input $u$ rappresenta la terapia sostitutiva esogena con cortisolo. Il modello è parametrizzato separatamente per l'insufficienza surrenale primaria e secondaria, con valori specifici per i tassi di stimolo e i tassi di deplezione derivati dalla letteratura.

2. Validazione Open-Loop:
   Prima di implementare il controllo, il modello è stato validato utilizzando una simulazione open-loop della pratica clinica standard. Sono state applicate al modello dosi giornaliere fisse di idrocortisone (20 mg e 25 mg), suddivise in tre somministrazioni (60% mattina, 20% pomeriggio, 20% sera). Queste simulazioni hanno confermato che, sebbene la dosatura fissa potesse elevare il cortisolo entro i range normali, essa risultava non ottimale e non replicava pienamente le sfumature fisiologiche dell'asse HPA.

3. Progettazione del Controllo Predittivo del Modello (MPC):
   Per ottenere una regolazione ottimale, gli autori hanno progettato un controllore MPC.

• Linearizzazione e Discretizzazione: Il modello non lineare HPA è stato linearizzato attorno a uno stato di equilibrio (dove $u=0$) e discretizzato utilizzando un segnale di mantenimento a ordine zero (zero-order hold) con un tempo di campionamento di 1 ora.
• Configurazione del Controllore: L'MPC è stato configurato con un orizzonte di predizione ($N_p$) di 10 ore e un orizzonte di controllo ($N_c$) di 4 ore. Utilizza un filtro di Kalman per stimare gli stati non misurati (CRH e ACTH) basandosi sui livelli misurati di cortisolo.
• Vincoli: Il controllore impone vincoli rigorosi: le dosi di input devono essere non negative e limitate a 15 mg per dose, con un limite giornaliero di 30 mg. Per allinearsi alla realtà clinica, le dosi ottimali calcolate sono quantizzate all'incremento di 5 mg più vicino.
• Obiettivo: Il controllore minimizza una funzione di costo quadratica per guidare la concentrazione di cortisolo verso una traiettoria di riferimento (costante o sinusoidale) rispettando i vincoli di input.

Contributi Chiave
L'articolo delinea cinque contributi specifici:

1. Lo sviluppo di un nuovo modello dell'asse HPA che incorpora esplicitamente sia i ritmi circadiani che quelli ultradiani.
2. La simulazione di due distinte condizioni di AI: insufficienza surrenale primaria e secondaria.
3. L'introduzione di una variabile di input $u$ per modellare matematicamente la terapia sostitutiva con cortisolo.
4. La verifica del modello proposto rispetto ai dati pubblicati di pazienti con AI primaria.
5. La costruzione di un assistente virtuale basato su MPC capace di generare strategie di sostituzione del cortisolo ottimali e vincolate per entrambi i tipi di AI.

Risultati
I risultati della simulazione dimostrano l'efficacia dell'approccio proposto:

• Open-Loop: Le simulazioni a dose fissa hanno mostrato che, sebbene i livelli di cortisolo potessero essere riportati nel range normale, la strategia non era ottimale e risultava in picchi variabili tra i giorni.
• Closed-Loop (MPC): L'MPC ha regolato con successo i livelli di cortisolo sia per l'AI primaria che per l'AI secondaria attraverso varie traiettorie di riferimento (costante 10 µg/dL, costante 15 µg/dL e un profilo sinusoidale che imita la variazione diurna).
  • Per l'AI Primaria, il controllore ha efficacementmente soppresso i livelli elevati di CRH e ACTH tramite il feedback negativo, tracciando al contempo i livelli target di cortisolo.
  • Per l'AI Secondaria, il controllore ha mantenuto i livelli soppressi di CRH e ACTH (coerentemente con la patologia) e ha tracciato con successo la traiettoria di riferimento del cortisolo.
  • L'MPC ha dimostrato la capacità di adattare i modelli di dosaggio alle mutevoli richieste di riferimento, con l'osservazione di un solo lieve ritardo di fase fisiologico tra il riferimento e il cortisolo somministrato.
• Gestione dei Vincoli: Il controllore ha rispettato con successo i vincoli imposti (non negativi, massimo 15 mg/dose, massimo 30 mg/giorno) e ha quantizzato l'output ai dosaggi clinicamente disponibili (multipli di 5 mg).

Significatività e Rivendicazioni
L'articolo sostiene che il proposto assistente virtuale basato su MPC offre un metodo rigoroso per affrontare i vincoli inerenti alla terapia sostitutiva con cortisolo, che le strategie a dose fissa non possono raggiungere. Integrando un modello fisiologicamente accurato con un controllore basato sull'ottimizzazione, il sistema può generare strategie di trattamento che mantengono il cortisolo entro un intervallo sano, minimizzando al contempo i rischi di sovra o sotto-dosaggio. Gli autori posizionano questo lavoro come un passo verso la medicina personalizzata, dove il processo decisionale del medico è supportato da uno strumento capace di calcolare schemi di dosaggio ottimali e specifici per il paziente. Lo studio conclude che, sebbene l'attuale modello sia validato rispetto ai dati esistenti, il lavoro futuro si concentrerà sull'adattamento dei parametri del modello a individui specifici e sul potenziale integrazione di machine learning e osservatori non lineari avanzati per affinare ulteriormente la precisione predittiva ed esplorare le interazioni con altri assi endocrini, come l'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide (HPT).