Model Predictive Controller to Regulate Cortisol Levels in Individuals With Adrenal Insufficiency

Resumo Técnico: Controlador Preditivo Baseado em Modelo para Regular os Níveis de Cortisol em Indivíduos com Insuficiência Adrenal

Definição do Problema
A insuficiência adrenal (IA), ou hipocortisolismo, é uma condição caracterizada pela incapacidade das glândulas adrenais de produzir cortisol suficiente, um hormônio crítico para regular o estresse, o metabolismo e as respostas imunológicas. A IA manifesta-se de duas formas primárias: IA primária (distúrbio adrenal) e IA secundária (distúrbio hipotalâmico-pituitário). Embora a IA não possa ser curada, ela é gerenciada por meio da terapia de reposição de cortisol, tipicamente envolvendo doses fixas de hidrocortisona (HC). No entanto, as estratégias padrão de dose fixa são frequentemente subótimas; elas falham em considerar a dinâmica complexa e não linear do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), incluindo ritmos circadianos endógenos e loops de feedback. Além disso, tanto a superdosagem quanto a subdosagem representam riscos significários à saúde, com estudos indicando que a terapia de reposição mais elevada correlaciona-se com maior mortalidade. O desafio reside em desenvolver uma estratégia de tratamento que adira rigorosamente às restrições de dosagem enquanto regula dinamicamente os níveis de cortisol dentro de uma faixa saudável.

Metodologia
Os autores propõem um novo arcabouço matemático combinando modelagem avançada com Controle Preditivo Baseado em Modelo (MPC) para servir como um assistente virtual para médicos.

1. Modelagem Matemática do Eixo HPA:
   O estudo constrói um modelo de equação diferencial não linear do eixo HPA que integra três componentes principais:

   • O modelo estrutural de Andersen et al. (2013), que considera os receptores de glicocorticoides e mineralocorticoides e os limites de tamanho da glândula.
   • A função de ritmo circadiano endógeno $C(t)$ de Bangsgaard e Ottesen (2017), que modela a variação diurna da liberação hormonal.
   • Mecanismos de feedback negativo forte do cortisol para o CRH (Hormônio Liberador de Corticotrofina), conforme sugerido por Sriram et al. (2012), para simular com precisão as condições de IA.
     O modelo define três variáveis de estado: concentração de CRH ($x_1$), concentração de ACTH ($x_2$) e concentração de cortisol ($x_3$). Uma variável de entrada $u$ representa a terapia de reposição de cortisol exógena. O modelo é parametrizado separadamente para IA primária e secundária, com valores específicos para taxas de estímulo e taxas de depleção derivados da literatura.

2. Validação em Malha Aberta:
   Antes de implementar o controle, o modelo foi validado usando uma simulação de malha aberta da prática clínica padrão. Doses diárias fixas de hidrocortisona (20 mg e 25 mg), divididas em três administrações (60% pela manhã, 20% à tarde, 20% à noite), foram aplicadas ao modelo. Essas simulações confirmaram que, embora a dosagem fixa pudesse elevar o cortisol para faixas normais, resultava em trajetórias não otimizadas e não replicava totalmente as nuances fisiológicas do eixo HPA.

3. Design do Controle Preditivo Baseado em Modelo (MPC):
   Para alcançar a regulação ideal, os autores projetaram um controlador MPC.

   • Linearização e Discretização: O modelo HPA não linear foi linearizado em torno de um estado de equilíbrio (onde $u=0$) e discretizado usando um zero-order hold com um tempo de amostragem de 1 hora.
   • Configuração do Controlador: O MPC foi configurado com um horizonte de predição ($N_p$) de 10 horas e um horizonte de controle ($N_c$) de 4 horas. Ele utiliza um filtro de Kalman para estimar estados não medidos (CRH e ACTH) baseando-se nos níveis medidos de cortisol.
   • Restrições: O controlador impõe restrições estritas: as doses de entrada devem ser não negativas e limitadas a 15 mg por dose, com um limite diário de 30 mg. Para alinhar-se à realidade clínica, as doses ideais calculadas são quantizadas para o incremento de 5 mg mais próximo.
   • Objetivo: O controlador minimiza uma função de custo quadrática para conduzir a concentração de cortisol em direção a uma trajetória de referência (constante ou sinusoidal) enquanto respeita as restrições de entrada.

Principais Contribuições
O artigo descreve cinco contribuições específicas:

1. O desenvolvimento de um novo modelo do eixo HPA que incorpora explicitamente tanto ritmos circadianos quanto ultradianos.
2. A simulação de duas condições distintas de IA: insuficiência adrenal primária e secundária.
3. A introdução de uma variável de entrada $u$ para modelar matematicamente a terapia de reposição de cortisol.
4. A verificação do modelo proposto contra dados de pacientes publicados para IA primária.
5. A construção de um assistente virtual baseado em MPC capaz de gerar estratégias de reposição de cortisol otimizadas e restritas para ambos os tipos de IA.

Resultados
Os resultados da simulação demonstram a eficácia da abordagem proposta:

• Malha Aberta: Simulações de dose fixa mostraram que, embora os níveis de cortisol pudessem ser trazidos para a faixa normal, a estratégia não era otimizada e resultava em picos que variavam conforme o dia.
• Malha Fechada (MPC): O MPC regulou com sucesso os níveis de cortisol para IA primária e secundária através de várias trajetórias de referência (constante 10 µg/dL, constante 15 µg/dL e um perfil sinusoidal mimetizando a variação diurna).
  • Para a IA Primária, o controlador suprimiu efetivamente os níveis elevados de CRH e ACTH via feedback negativo enquanto rastreava os níveis alvo de cortisol.
  • Para a IA Secundária, o controlador manteve os níveis de CRH e ACTH suprimidos (consistente com a patologia) e rastreou com sucesso a trajetória de referência do cortisol.
  • O MPC demonstrou capacidade de adaptar os padrões de dosagem a mudanças nas demandas de referência, apresentando apenas um leve atraso de fase fisiológica entre a referência e o cortisol administrado.
• Tratamento de Restrições: O controlador aderiu com sucesso às restrições impostas (não negativa, máx 15 mg/dose, máx 30 mg/dia) e quantizou a saída para doses clinicamente disponíveis (múltiplos de 5 mg).

Significância e Alegações
O artigo afirma que o assistente virtual proposto baseado em MPC oferece um método rigoroso para abordar as restrições inerentes à terapia de reposição de cortisol, as quais as estratégias de dose fixa não conseguem alcançar. Ao integrar um modelo fisiologicamente preciso com um controlador baseado em otimização, o sistema pode gerar estratégias de tratamento que mantêm o cortisol dentro de uma faixa saudável, minimizando os riscos de super ou subdosagem. Os autores posicionam este trabalho como um passo em direção à medicina personalizada, onde a tomada de decisão do médico é apoiada por uma ferramenta capaz de calcular cronogramas de dosagem otimizados e específicos para cada paciente. O estudo conclui que, embora o modelo atual seja validado contra dados existentes, trabalhos futuros focarão em adaptar os parâmetros do modelo para indivíduos específicos e, potencialmente, integrar aprendizado de máquina e observadores não lineares avançados para refinar ainda mais a precisão preditiva e explorar interações com outros eixos endócrinos, como o eixo hipotálamo-pituitária-tireoide (HPT).