Model Predictive Controller to Regulate Cortisol Levels in Individuals With Adrenal Insufficiency

Résumé technique : Contrôleur prédictif basé sur le modèle pour réguler les taux de cortisol chez les individus souffrant d'insuffisance surrénalienne

Énoncé du problème
L'insuffisance surrénalienne (IS), ou hypocortisolisme, est une pathologie caractérisée par l'incapacité des glandes surrénales à produire suffisamment de cortisol, une hormone essentielle à la régulation du stress, du métabolisme et des réponses immunitaires. L'IS se manifeste principalement sous deux formes : l'IS primaire (trouble de la glande surrénale) et l'IS secondaire (trouble hypothalamo-hypophysaire). Bien que l'IS ne puisse être guérie, elle est gérée par une thérapie de remplacement du cortisol, impliquant généralement des doses fixes d'hydrocortisone (HC). Cependant, les stratégies classiques à doses fixes sont souvent sous-optimales ; elles ne parviennent pas à rendre compte de la dynamique complexe et non linéaire de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), incluant les rythmes circadiens endogènes et les boucles de rétroaction. De plus, le surdosage comme le sous-dosage présentent des risques sanitaires importants, des études indiquant qu'une thérapie de remplacement plus élevée est corrélée à une mortalité accrue. Le défi consiste à développer une stratégie de traitement qui respecte rigoureusement les contraintes de dosage tout en régulant dynamiquement les taux de cortisol dans une plage saine.

Méthodologie
Les auteurs proposent un nouveau cadre mathématique combinant une modélisation avancée et un contrôle prédictif basé sur le modèle (MPC) pour servir d'assistant virtuel aux médecins.

1. Modélisation mathématique de l'axe HHS :
   L'étude construit un modèle d'équations différentielles non linéaires de l'axe HHS qui intègre trois composantes clés :

• Le modèle structurel d'Andersen et al. (2013), qui prend en compte les récepteurs de glucocorticoïdes et de minéralocorticoïdes ainsi que les limites de taille des glandes.
• La fonction de rythme circadien endogène $C(t)$ de Bangsgaard et Ottesen (2017), qui modélise la variation diurne de la libération hormonale.
• Des mécanismes de rétroaction négative forte du cortisol sur la cortolibérine (CRH), comme suggéré par Sriram et al. (2012), afin de simuler avec précision les conditions d'IS.
  Le modèle définit trois variables d'état : la concentration de CRH ($x_1$), la concentration d'ACTH ($x_2$) et la concentration de cortisol ($x_3$). Une variable d'entrée $u$ représente la thérapie de remplacement exogène du cortisol. Le modèle est paramétré séparément pour l'IS primaire et l'IS secondaire, avec des valeurs spécifiques pour les taux de stimulation et de déplétion dérivées de la littérature.

2. Validation en boucle ouverte :
   Avant d'implémenter le contrôle, le modèle a été validé à l'aide d'une simulation en boucle ouverte de la pratique clinique standard. Des doses quotidiennes fixes d'hydrocortisone (20 mg et 25 mg), divisées en trois administrations (60 % le matin, 20 % l'après-midi, 20 % le soir), ont été appliquées au modèle. Ces simulations ont confirmé que, bien qu'un dosage fixe puisse élever le cortisol dans des plages normales, cela entraînait des trajectoires non optimales et ne reproduisait pas pleinement les nuances physiologiques de l'axe HHS.

3. Conception du contrôle prédictif basé sur le modèle (MPC) :
   Pour obtenir une régulation optimale, les auteurs ont conçu un contrôleur MPC.

• Linéarisation et discrétisation : Le modèle non linéaire du HHS a été linéarisé autour d'un état d'équilibre (où $u=0$) et discrétisé à l'aide d'un maintien d'ordre zéro avec un temps d'échantillonnage d'une heure.
• Configuration du contrôleur : Le MPC a été configuré avec un horizon de prédiction ($N_p$) de 10 heures et un horizon de commande ($N_c$) de 4 heures. Il utilise un filtre de Kalman pour estimer les états non mesurés (CRH et ACTH) à partir des niveaux de cortisol mesurés.
• Contraintes : Le contrôleur impose des contraintes strictes : les doses d'entrée doivent être non négatives et plafonnées à 15 mg par dose, avec une limite quotidienne de 30 mg. Pour s'aligner sur la réalité clinique, les doses optimales calculées sont quantifiées à l'incrément de 5 mg le plus proche.
• Objectif : Le contrôleur minimise une fonction de coût quadratique pour conduire la concentration de cortisol vers une trajectoire de référence (constante ou sinusoïdale) tout en respectant les contraintes d'entrée.

Principales contributions
L'article présente cinq contributions spécifiques :

1. Le développement d'un nouveau modèle de l'axe HHS qui intègre explicitement les rythmes circadiens et ultradiens.
2. La simulation de deux conditions distinctes d'IS : l'insuffisance surrénalienne primaire et secondaire.
3. L'introduction d'une variable d'entrée $u$ pour modéliser mathématiquement la thérapie de remplacement du cortisol.
4. La vérification du modèle proposé par rapport aux données de patients publiées pour l'IS primaire.
5. La construction d'un assistant virtuel basé sur le MPC capable de générer des stratégies de remplacement du cortisol optimales et contraintes pour les deux types d'IS.

Résultats
Les résultats de la simulation démontrent l'efficacité de l'approche proposée :

• Boucle ouverte : Les simulations à dose fixe ont montré que, bien que les niveaux de cortisol puissent être ramenés dans la plage normale, la stratégie n'était pas optimale et entraînait des pics variant selon les jours.
• Boucle fermée (MPC) : Le MPC a régulé avec succès les niveaux de cortisol pour l'IS primaire et l'IS secondaire à travers diverses trajectoires de référence (constante de 10 µg/dL, constante de 15 µg/dL, et un profil sinusoïdal imitant la variation diurne).
  • Pour l'IS primaire, le contrôleur a efficacement supprimé les niveaux élevés de CRH et d'ACTH via la rétroaction négative tout en suivant les niveaux cibles de cortisol.
  • Pour l'IS secondaire, le contrôleur a maintenu les niveaux de CRH et d'ACTH supprimés (conformément à la pathologie) et a suivi avec succès la trajectoire de référence du cortisol.
  • Le MPC a démontré sa capacité à adapter les schémas de dosage aux demandes de référence changeantes, avec seulement un léger déphasage physiologique observé entre la référence et le cortisol administré.
• Gestion des contraintes : Le contrôleur a respecté avec succès les contraintes imposées (non négativité, max 15 mg/dose, max 30 mg/jour) et a quantifié la sortie aux doses cliniquement disponibles (multiples de 5 mg).

Signification et affirmations
L'article affirme que l'assistant virtuel proposé, basé sur le MPC, offre une méthode rigoureuse pour répondre aux contraintes inhérentes à la thérapie de remplacement du cortisol, ce que les stratégies à dose fixe ne peuvent accomplir. En intégrant un modèle physiologiquement précis à un contrôleur d'optimisation, le système peut générer des stratégies de traitement qui maintiennent le cortisol dans une plage saine tout en minimisant les risques de surdosage ou de sous-dosage. Les auteurs positionnent ce travail comme une étape vers la médecine personnalisée, où la prise de décision du médecin est soutenue par un outil capable de calculer des programmes de dosage optimaux et spécifiques au patient. L'étude conclut que, bien que le modèle actuel soit validé par rapport à des données existantes, les travaux futurs se concentreront sur l'adaptation des paramètres du modèle à des individus spécifiques et sur l'intégration potentielle de l'apprentissage automatique et d'observateurs non linéaires avancés pour affiner davantage la précision prédictive et explorer les interactions avec d'autres axes endocriniens, tels que l'axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien (HHT).