Model Predictive Controller to Regulate Cortisol Levels in Individuals With Adrenal Insufficiency

기술 요약: 부신 부전증 환자의 코르티솔 수치 조절을 위한 모델 예측 제어

문제 정의
부신 부전증(AI) 또는 저코르티솔혈증은 스트레스, 대사 및 면역 반응을 조절하는 데 필수적인 호르몬인 코르티솔을 생성하는 능력이 결여된 상태를 특징으로 하는 질환이다. AI는 두 가지 주요 형태, 즉 일차성 AI(부신 질환)와 이차성 AI(시상하부-뇌하수체 질환)로 나타난다. AI는 완치가 불가능하지만, 일반적으로 하이드로코르티손(HC)을 이용한 고정 용량의 코르티솔 대체 요법을 통해 관리된다. 그러나 표준적인 고정 용량 전략은 종종 최적의 상태가 아니다. 이는 내인성 일주기 리듬과 피드백 루프를 포함한 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축의 복잡하고 비선형적인 역학을 고려하지 못하기 때문이다. 또한, 과다 투여와 과소 투여 모두 심각한 건강 위험을 초래하며, 연구에 따르면 높은 대체 요법 수치는 사망률 증가와 상관관계가 있다. 따라서 도전 과제는 용량 제약 조건을 엄격히 준수하면서 코르티솔 수치를 건강한 범위 내에서 동적으로 조절할 수 있는 치료 전략을 개발하는 것이다.

방법론
저자들은 의사를 위한 가상 비서 역할을 수행할 수 있도록 고급 모델링과 모델 예측 제어(MPC)를 결합한 새로운 수학적 프레임워크를 제안한다.

1. HPA 축의 수학적 모델링:
   본 연구는 다음 세 가지 핵심 요소를 통합하여 HPA 축의 비선형 미분 방정식 모델을 구축한다:

• 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드 수용체와 선(gland) 크기 제한을 고려한 Andersen 등(2013)의 구조적 모델.
• 호르몬 방출의 일주기 변동을 모델링하는 Bangsgaard 및 Ottesen(2017)의 내인성 일주기 리듬 함수 $C(t)$.
• AI 조건을 정확하게 시뮬레이션하기 위해 Sriram 등(2012)이 제시한, 코르티솔에서 부신피질 자극 호르몬 방출 호르몬(CRH)으로 이어지는 강력한 음성 피드백 메커니즘.
  모델은 세 가지 상태 변수를 정의한다: CRH 농도($x_1$), ACTH 농도($x_2$), 그리고 코르티솔 농도($x_3$). 입력 변수 $u$는 외인성 코르티솔 대체 요법을 나타낸다. 모델은 특정 자극률과 소실률을 문헌에서 도출하여 일차성 및 이차성 AI에 대해 별도로 매개변수화되었다.

2. 개방 루프 검증:
   제어를 구현하기 전, 본 연구는 표준 임상 관행의 개방 루프 시뮬레이션을 사용하여 모델을 검증하였다. 하루 총량 20mg 또는 25mg의 하이드로코르티손을 세 차례 분할 투여(아침 60%, 오후 20%, 저녁 20%)하는 고정 일일 용량을 모델에 적용하였다. 이러한 시뮬레이션은 고정 용량 투여가 코르티솔을 정상 범위로 높일 수는 있지만, 비최적적인 궤적을 생성하며 HPA 축의 생리학적 미묘함을 완전히 재현하지 못한다는 것을 확인시켜 주었다.

3. 모델 예측 제어(MPC) 설계:
   최적의 조절을 달기 위해 저자들은 MPC 제어기를 설계하였다.

• 선형화 및 이산화: 비선형 HPA 모델을 평형 상태(u=0) 주변에서 선형화하고, 1시간의 샘플링 시간을 갖는 영차 홀드(zero-order hold)를 사용하여 이산화하였다.
• 제어기 구성: MPC는 10시간의 예측 지평($N_p$)과 4시간의 제어 지평($N_c$)을 갖도록 구성되었다. 측정된 코르티솔 수치를 바탕으로 측정되지 않은 상태(CRH 및 ACTH)를 추정하기 위해 칼만 필터를 활용한다.
• 제약 조건: 제어기는 엄격한 제약 조건을 강제한다: 입력 용량은 음수가 될 수 없으며 회당 15mg으로 제한되며, 일일 총량은 30mg을 초과할 수 없다. 임상적 현실에 맞추기 위해 계산된 최적 용량은 가장 가까운 5mg 단위로 양자화된다.
• 목적 함수: 제어기는 입력 제약 조건을 준수하면서 코르티솔 농도를 참조 궤적(상수 또는 사인파 형태)으로 유도하기 위해 이차 비용 함수를 최소화한다.

주요 기여
본 논문은 다섯 가지 구체적인 기여를 명시한다:

1. 일주기 및 초일주기 리듬을 명시적으로 포함하는 새로운 HPA 축 모델의 개발.
2. 두 가지 뚜렷한 AI 조건(일차성 및 이차성 부신 부전증)의 시뮬레이션.
3. 코르티솔 대체 요법를 수학적으로 모델링하기 위한 입력 변수 $u$의 도입.
4. 발표된 일차성 AI 환자 데이터를 통한 제안된 모델의 검증.
5. 두 유형의 AI 모두에 대해 최적의, 제약이 적용된 코르티솔 대체 전략을 생성할 수 있는 MPC 기반 가상 비서의 구축.

결과
시뮬레이션 결과는 제안된 접근 방식의 효능을 입증한다:

• 개방 루프(Open-Loop): 고정 용량 시뮬레이션은 코르티솔 수치를 정상 범위로 끌어올릴 수는 있었으나, 해당 전략은 최적이 아니었으며 일별로 변동하는 스파이크 현상을 보였다.
• 폐쇄 루프(Closed-Loop, MPC): MPC는 다양한 참조 궤적(상수 10 µg/dL, 상수 15 µg/dL, 그리고 일주기 변동을 모사하는 사인파 프로파일)에 대해 일차성 및 이차성 AI 모두에서 코르티솔 수치를 성공적으로 조절하였다.
  • 일차성 AI의 경우, 제어기는 음성 피드백을 통해 상승된 CRH 및 ACTH 수치를 효과적으로 억제하면서 목표 코르티솔 수치를 추적하였다.
  • 이차성 AI의 경우, 제어기는 병리적 상태와 일치하도록 CRH 및 ACTH 수치를 억제된 상태로 유지하면서 참조 코르티솔 궤적을 성공적으로 추적하였다.
  • MPC는 변화하는 참조 요구에 따라 투여 패턴을 조정하는 능력을 보여주었으며, 참조값과 투여된 코르티솔 사이에는 아주 미세한 생리학적 위상 지연만이 관찰되었다.
• 제약 조건 처리: 제어기는 설정된 제약 조건(음수 불가, 회당 최대 15mg, 일일 최대 30mg)을 성공적으로 준수하였으며, 임상적으로 사용 가능한 용량(5mg 배수)으로 출력을 양자화하였다.

의의 및 주장
본 논문은 제안된 MPC 기반 가상 비서가 고정 용량 전략으로는 달성할 수 없는 코르티솔 대체 요법의 제약 사항을 다루는 엄격한 방법을 제공한다고 주장한다. 생리학적으로 정확한 모델과 최적화 기반 제어기를 통합함으로써, 이 시스템은 과다 또는 과소 투여의 위험을 최소화하면서 코르티솔을 건강한 범위 내로 유지하는 치료 전략을 생성할 수 있다. 저자들은 이 연구를 환자 개개인에게 특화된 정밀 의료를 향한 단계로 규정하며, 의사의 의사결정을 지원할 수 있는 도구로서 최적의 환자 맞춤형 용량 일정을 계산할 수 있다고 보고 있다. 연구는 현재 모델이 기존 데이터에 의해 검증되었음을 밝히며, 향-후 연구는 모델 매개변수를 특정 개인에게 적응시키고, 예측 정확도를 더욱 정교화하며, 시상하부-뇌하수체-갑상선(HPT) 축과 같은 다른 내분비 축과의 상호작作用을 탐구하기 위해 머신러닝 및 고급 비선형 관측기를 통합하는 데 중점을 둘 것이라고 결론짓는다.