Geroprotective drug discovery with an AI-enabled assay for heat resistance

Immaginate un mondo in cui invecchiare non sia solo un lento svanire, ma un processo che possiamo effettivamente rallentare, come premere il tasto "pausa" su un videogioco. Gli scienziati sanno da tempo che l'invecchiamento è flessibile; non è scolpito nella pietra. Hanno scoperto che piccoli vermi chiamati C. elegans possono vivere molto più a lungo se si modificano i loro geni o si li nutre con certe sostanze chimiche. Questa idea è il cuore della "geroscienza": la convinzione che se trattiamo la causa principale dell'invecchiamento stesso, potremmo prevenire un sacco di malattie come problemi cardiaci o diabete contemporaneamente. La grande domanda è: come troviamo i farmaci che fungono da giusto "pulsante pausa"? Di solito, testare questi farmaci richiede un'eternità. Devi osservare i vermi vivere l'intera vita, che può durare settimane, e devi controllarli manualmente, uno per uno, come un guardiano dello zoo molto paziente ma esausto. È un lavoro lento, noioso e difficile da fare per migliaia di farmaci contemporaneamente.

Entra in scena un team di ricercatori che ha deciso di velocizzare le cose insegnando a un computer a essere un guardiano dello zoo migliore di qualsiasi essere umano potrebbe essere. Hanno costruito un sistema intelligente, alimentato dall'IA, che guarda i vermi e sa istantaneamente se sono vivi e sani o se hanno tirato le cuoia, analizzando la loro forma corporea. Invece di aspettare settimane per vedere se un verme vive una lunga vita, hanno sfidato i vermi a un'ondata di calore. Se un farmaco rende i vermi più resistenti al calore, il computer assegna loro un punteggio alto. Si scopre che i vermi che sopravvivono all'ondata di calore vivono solitamente vite più lunghe comunque. Usando questo "test del calore" e una telecamera super veloce dotata di IA, hanno esaminato quasi 3.000 farmaci diversi in pochi giorni. Hanno trovato 31 farmaci che rendevano i vermi resistenti al calore e, quando hanno controllato questi vincitori in test più lunghi, 18 di essi hanno effettivamente aiutato i vermi a vivere più a lungo. Ancora più interessante, alcuni di questi farmaci hanno anche aiutato le cellule umane a rimanere giovani e sane in una piastra di Petri. È come trovare una scorciatoia per l'invecchiamento che funziona sia nei minuscoli vermi che nelle cellule umane, e farlo tutto prima di finire il pranzo scolastico.

L'allenamento del verme e il giudice robotico

Pensate alla ricerca sull'invecchiamento come al tentativo di trovare il carburante perfetto per un'auto. Volete sapere quale carburante fa correre il motore più a lungo e in modo più fluido. Per molto tempo, gli scienziati hanno testato questo aspetto facendo guidare l'auto per mesi e vedendo fin dove arrivava. Ma questo richiede troppo tempo. I ricercatori in questo articolo hanno deciso di provare un approccio diverso: invece di un lungo viaggio su strada, hanno sottoposto le auto a una salita improvvisa e intensa. Se l'auto riesce a gestire la salita ripida e calda senza stallare, è probabilmente un'auto forte che durerà a lungo.

Nel mondo dei vermi, questa "salita" è uno shock termico. Gli scienziati hanno preso piccoli vermi e li hanno sottoposti a un'ondata di calore di 35°C (95°F) per 11 ore. La maggior parte dei vermi normali morirebbe o starebbe molto male. Ma se un verme avesse assunto un farmaco speciale che lo rendesse più resistente, sopravvivrebbe al calore e si riprenderebbe. La parte complicata era contare chi sopravviveva. Di solito, gli esseri umani devono toccare i vermi con un ago o puntare una luce per vedere se si muovono. Questo è lento e stancante.

Per risolvere il problema, il team ha costruito un "giudice robot" basato sull'IA. Hanno insegnato a un computer a guardare le foto dei vermi e a indovinare se fossero vivi o morti in base alla loro postura. I vermi vivi sono sinuosi e curvi, come un serpente che danza. I vermi morti sono rigidi e dritti, come un bastone. Il computer ha imparato a distinguere questa differenza istantaneamente. L'hanno chiamato "ShapeScore". È come un arbitro in una partita di sport che può capire in un secondo se un giocatore sta ancora giocando o è svenuto, senza bisogno di chiedergli nulla.

La grande caccia ai farmaci

Con il loro giudice robot pronto, il team è partito per una massiccia caccia al tesoro. Hanno preso una libreria di 2.782 farmaci che sono già approvati dalla FDA per altre cose (come antibiotici o medicinali per il cuore) e hanno chiesto: "Quale di questi rende i vermi resistenti al calore?". Hanno messo i vermi in piastre da 96 pozzetti (pensatele come piccoli cartoni delle uova per i vermi), hanno aggiunto i farmaci e poi li hanno colpiti con il calore.

L'IA ha scattato foto di ogni singolo pozzetto e ha calcolato un punteggio per ognuno di essi. Dopo il primo round, hanno trovato 130 farmaci che sembravano promettenti. Ma per esserne sicuri, hanno ripetuto il test. Questa volta, solo 31 farmaci hanno superato il test due volte. Questi erano i "super sopravvissuti".

Dai vermi agli umani

Il team non si è fermato lì. Volevano sapere se questi farmaci rendessero i vermi effettivamente più longevi, non solo capaci di sopravvivere a un'ondata di calore. Hanno preso i 31 vincitori e li hanno sottoposti a un test di longevità più lungo. Hanno scoperto che 18 di essi hanno esteso con successo la vita dei vermi. Alcuni di questi farmaci sono stati delle sorprese. Ad esempio, hanno scoperto che certi antibiotici (come la ceftriaxone e la tigeciclina) e persino alcuni farmaci usati per l'epilessia o l'ipertensione potevano far vivere più a lungo i vermi.

Ma la parte più eccitante è stata controllare se questi farmaci funzionassero anche sugli esseri umani. Hanno preso i sei farmaci migliori e li hanno testati su cellule umane che stavano diventando vecchie e stanche (uno stato chiamato senescenza). Hanno scoperto che tre di questi farmaci — clemizole, isradipina e piperacillina — potevano aiutare queste cellule umane ad apparire e agire più giovani senza ucciderle. Ciò suggerisce che la "magia" di questi farmaci potrebbe funzionare attraverso diverse specie, dai minuscoli vermi fino a noi.

Perché questo è importante

La parte migliore di questa storia è la velocità. I test tradizionali sull'invecchiamento dei vermi richiedono settimane. Questo nuovo metodo, con il suo giudice IA e la sfida del calore, svolge il compito in soli due giorni. È come passare dal guardare un film al rallentatore all'avanzamento veloce per vedere il finale. I ricercatori hanno dimostrato che non servono macchinari costosi e sofisticati per fare questo; un microscopio standard e un software intelligente sono sufficienti.

Sebbene non abbiano dimostrato che questi farmaci fermeranno l'invecchiamento umano domani, hanno mostrato un nuovo modo potente per trovare dei candidati. Hanno trovato farmaci che funzionano nei vermi e che aiutano anche le cellule umane, il che è un enorme indizio che potrebbero valere la pena di essere studiati ulteriormente. È un promemoria del fatto che, a volte, la chiave per risolvere un problema grande e lento come l'invecchiamento è porre prima una domanda più semplice e veloce: "Riesci a sopravvivere al calore?". E grazie a un giudice robot, possiamo ora porre questa domanda a migliaia di farmaci contemporaneamente.