Geroprotective drug discovery with an AI-enabled assay for heat resistance

Imaginez un monde où vieillir n'est pas seulement un lent déclin, mais un processus que nous pouvons réellement ralentir, comme si l'on appuyait sur le bouton « pause » d'un jeu vidéo. Les scientifiques savent depuis longtemps que le vieillissement est flexible ; il n'est pas gravé dans le marbre. Ils ont découvert que de minuscules vers appelés C. elegans peuvent vivre beaucoup plus longtemps si l'on modifie leurs gènes ou si on les nourrit avec certains produits chimiques. Cette idée est au cœur de la « géroscience » — la conviction que si nous traitons la cause profonde du vieillissement lui-même, nous pourrions prévenir tout un tas de maladies comme les problèmes cardiaques ou le diabète en même temps. La grande question est : comment trouver les bons médicaments qui servent de bouton « pause » ? Habituellement, tester ces médicaments prend une éternité. Il faut observer la vie entière des vers, ce qui peut prendre des semaines, et il faut les contrôler manuellement, un par un, comme un soigneur de zoo très patient mais épuisé. C'est lent, ennuyeux et difficile à faire pour des milliers de médicaments à la fois.

C'est ici qu'intervient une équipe de chercheurs qui a décidé d'accélérer les choses en apprenant à un ordinateur à être un meilleur soigneur que n'importe quel humain ne pourrait l'être. Ils ont construit un système intelligent, propulsé par l'IA, qui observe les vers et sait instantanément s'ils sont vivants et en bonne santé ou s'ils ont rendu l'âme, tout cela en analysant la forme de leur corps. Au lieu d'attendre des semaines pour voir si un ver mène une longue vie, ils ont lancé un défi aux vers : une vague de chaleur. Si un médicament rend les vers plus résistants à la chaleur, l'ordinateur leur attribue un score élevé. Il s'avère que les vers qui survivent à la vague de chaleur vivent généralement des vies plus longues de toute façon. En utilisant ce « test de chaleur » et une caméra dopée à l'IA, ils ont testé près de 3 000 médicaments différents en seulement quelques jours. Ils ont trouvé 31 médicaments qui rendaient les vers résistants à la chaleur et, lorsqu'ils ont vérifié ces gagnants lors de tests plus longs, 18 d'entre eux ont réellement aidé les vers à vivre plus longtemps. Encore plus cool, certains de ces médicaments ont également aidé des cellules humaines à rester jeunes et en bonne santé dans une boîte de Petri. C'est comme trouver un raccourci pour le vieillissement qui fonctionne à la fois chez les minuscules vers et chez les humains, et ce, avant même d'avoir fini son déjeuner à l'école.

L'entraînement des vers et le juge robotique

Voyez la recherche sur le vieillissement comme une tentative de trouver le carburant parfait pour une voiture. Vous voulez savoir quel carburant permet au moteur de fonctionner plus longtemps et plus fluidement. Pendant longtemps, les scientifiques ont testé cela en conduisant la voiture pendant des mois pour voir jusqu'où elle allait. Mais cela prend trop de temps. Les chercheurs de cet article ont décidé d'essayer une approche différente : au lieu d'un long voyage routier, ils ont imposé aux voitures une montée soudaine et intense. Si la voiture peut gérer la pente raide et chaude sans caler, c'est probablement une voiture robuste qui durera longtemps.

Dans le monde des vers, cette « montée » est un choc thermique. Les scientifiques ont pris de minuscules vers et les ont soumis à une vague de chaleur de 35 °C (95 °F) pendant 11 heures. La plupart des vers normaux mourraient ou seraient très malades. Mais si un ver avait pris un médicament spécial qui le rendait plus robuste, il survivrait à la chaleur et s'en remettrait. La partie délicate était de compter qui avait survécu. Habituellement, les humains doivent piquer les vers avec une aiguille ou projeter une lumière sur eux pour voir s'ils frétillent. C'est lent et fatigant.

Pour corriger cela, l'équipe a construit un « juge robot » doté d'une IA. Ils ont appris à un ordinateur à regarder des photos des vers et à deviner s'ils étaient vivants ou morts en se basant sur leur posture. Les vers vivants sont agiles et courbés, comme un serpent qui danse. Les vers morts sont rigides et droits, comme un bâton. L'ordinateur a appris à repérer cette différence instantanément. Ils ont appelé cela le « ShapeScore » (Score de Forme). C'est comme un arbitre dans un match de sport qui peut dire en une fraction de seconde si un joueur est encore en train de jouer ou s'il s'est évanoui, sans avoir besoin de lui demander.

La grande chasse aux médicaments

Avec leur juge robot prêt, l'équipe s'est lancée dans une immense chasse au trésor. Ils ont récupéré une bibliothèque de 2 782 médicaments déjà approuvés par la FDA pour d'autres usages (comme les antibiotiques ou les médicaments pour le cœur) et ont demandé : « Lequel de ces médicaments rend les vers résistants à la chaleur ? » Ils ont placé les vers dans des plaques de 96 puits (pensez à de minuscules boîtes à œufs pour les vers), ont ajouté les médicaments, puis les ont exposés à la chaleur.

L'IA a pris des photos de chaque puits et a calculé un score pour chacun d'eux. Après le premier tour, ils ont trouvé 130 médicaments prometteurs. Mais pour en être sûrs, ils ont refait le test. Cette fois, seuls 31 médicaments ont réussi le test deux fois. C'étaient les « super survivants ».

Des vers aux humains

L'équipe ne s'est pas arrêtée là. Ils voulaient savoir si ces médicaments faisaient réellement vivre les vers plus longtemps, et pas seulement s'ils survivaient à une vague de chaleur. Ils ont pris les 31 gagnants et les ont soumis à un test de longévité. Ils ont découvert que 18 d'entre eux prolongeaient avec succès la vie des vers. Certains de ces médicaments étaient des surprises. Par exemple, ils ont découvert que certains antibiotiques (comme la ceftriaxone et la tigécycline) et même certains médicaments utilisés pour l'épilepsie ou l'hypertension pouvaient faire vivre plus longtemps les vers.

Mais la partie la plus excitante a été de vérifier si ces médicaments fonctionnaient aussi sur les humains. Ils ont pris les six meilleurs médicaments et les ont testés sur des cellules humaines qui devenaient vieilles et fatiguées (un état appelé « sénescence »). Ils ont découvert que trois de ces médicaments — le clémizole, l'isradipine et la pipéracilline — pouvaient aider ces cellules humaines à paraître et à agir plus jeunes sans les tuer. Cela suggère que la « magie » de ces médicaments pourrait fonctionner à travers différentes espèces, des minuscules vers jusqu'à nous.

Pourquoi cela importe

Le meilleur aspect de cette histoire est la rapidité. Les tests traditionnels de vieillissement chez les vers prennent des semaines. Cette nouvelle méthode, avec son juge IA et son défi thermique, accomplit le travail en seulement deux jours. C'est comme passer du visionnage d'un film au ralenti à un passage en mode accéléré pour voir la fin. Les chercheurs ont montré qu'il n'est pas nécessaire d'utiliser des machines sophistiquées et coûteuses pour faire cela ; un microscope standard et un logiciel ingénieux suffisent.

Bien qu'ils n'aient pas prouvé que ces médicaments arrêteront le vieillissement humain demain, ils ont montré une nouvelle façon puissante de trouver des candidats. Ils ont trouvé des médicaments qui fonctionnent chez les vers et qui aident également les cellules humaines, ce qui est un indice majeur qu'ils méritent d'être étudiés plus en détail. C'est un rappel que, parfois, la clé pour résoudre un problème vaste et lent comme le vieillissement est de poser d'abord une question plus simple et plus rapide : « Peux-tu survivre à la chaleur ? » Et grâce à un juge robot, nous pouvons désormais poser cette question à des milliers de médicaments à la fois.