Geroprotective drug discovery with an AI-enabled assay for heat resistance

Stel je een wereld voor waarin ouder worden niet alleen een langzame vervaging is, maar een proces dat we daadwerkelijk kunnen vertragen, zoals het indrukken van de "pauzeknop" in een videogame. Wetenschappers weten al lang dat veroudering flexibel is; het staat niet in steen gebeiteld. Ze hebben ontdekt dat piepkleine wormen genaamd C. elegans veel langer kunnen leven als je hun genen aanpast of ze bepaalde chemicaliën voert. Dit idee vormt de kern van "gerowetenschap" — het geloof dat als we de grondoorzaak van veroudering zelf aanpakken, we tegelijkertijd een hele reeks ziekten zoals hartproblemen of diabetes kunnen voorkomen. De grote vraag is: hoe vinden we de juiste medicijnen voor de "pauzeknop"? Meestal duurt het testen van deze medicijnen eeuwig. Je moet wachten tot wormen hun hele leven hebben doorgebracht, wat weken kan duren, en je moet ze handmatig controleren, één voor één, als een zeer geduldige maar uitgeputte dierentuinhouder. Het is traag, saai en moeilijk om dit voor duizenden medicijnen tegelijk te doen.

Hier komt een team onderzoekers om de hoek kijken die besloten de boel te versnellen door een computer te leren een betere dierentuinhouder te zijn dan welke mens dan ook. Ze bouwden een slim, door AI aangedreven systeem dat naar wormen kijkt en direct weet of ze levend en gezond zijn of dat ze de geest hebben gegeven, door simpelweg hun lichaamsvormen te analyseren. In plaats van weken te wachten om te zien of een worm een lang leven leidt, daagden ze de wormen uit voor een hittegolf. Als een medicijn de wormen weerbaarder maakt tegen de hitte, krijgt de score hoog. Het blijkt dat wormen die de hittegolf overleven, meestal ook een langer leven leiden. Door dit "hittetest"-proces en een supersnelle AI-camera te gebruiken, screenden ze bijna 3.000 verschillende medicijnen in slechts een paar dagen. Ze vonden 31 medicijnen die de wormen hittebestendig maakten, en toen ze die winnaars in langere tests controleerden, bleken er 18 de wormen daadwerkelijk een langer leven te geven. Nog cooler: sommige van deze medicijnen hielpen zelfs menselijke cellen om jong en gezond te blijven. Het is alsocht een afkorting vinden voor veroudering die werkt in zowel piepkleine wormen als menselijke cellen, en dat alles te doen voordat je je schoollunch hebt opgerken.

De Wormenworkout en de Robotrechter

Denk aan verouderingsonderzoek als het zoeken naar de perfecte brandstof voor een auto. Je wilt weten welke brandstof ervoor zorgt dat de motor langer en soeter draait. Lange tijd testten wetenschappers dit door de auto maandenlang te rijden en te kijken hoe ver hij kwam. Maar dat duurt veel te lang. De onderzoekers in dit artikel besloten een andere aanpak te proberen: in plaats van een lange roadtrip, gaven ze de auto's plotseling een intense klim. Als een auto de steile, hete heuvel kan bedwingen zonder stil te vallen, is het waarschijnlijk een sterke auto die lang zal meegaan.

In de wereld van de wormen is deze "heuvelklim" een hittestoot. De wetenschappers namen piepkleine wormen en onderwierpen hen aan een hittegolf van 35°C (95°F) gedurende 11 uur. De meeste normale wormen zouden sterven of erg ziek worden. Maar als een worm een speciaal medicijn had gehad dat hem weerbaarder maakte, zou hij de hitte overleven en herstellen. Het lastige deel was tellen wie er overleefde. Normaal gesproken moeten mensen de wormen aanraken met een naald of er een lichtstraal op richten om te zien of ze bewegen. Dit is traag en vermoeiend.

Om dit op te lossen, bouwde het team een AI "robotrechter". Ze leerden een computer om naar foto's van de wormen te kijken en te raden of ze levend of dood waren op basis van hun houding. Levende wormen zijn beweeglijk en gebogen, zoals een dansende slang. Dode wormen zijn stijf en recht, zoals een stok. De computer leerde dit verschil direct te herkennen. Ze noemden dit de "ShapeScore". Het is als een scheidsrechter in een sportwedstrijd die in een fractie van een seconde kan zien of een speler nog speelt of is flauwgevallen, zonder dat er een vraag gesteld hoeft te worden.

De Grote Medicijnjacht

Met hun robotrechter klaar, ging het team op een enorme schattenjacht. Ze pakten een bibliotheek van 2.782 medicijnen die al door de FDA zijn goedgekeurd voor andere zaken (zoals antibiotica of hartmedicijnen) en vroegen: "Welke hiervan maakt wormen hittebestendig?" Ze plaatsten de wormen in 96-well platen (denk aan ze als piepkleine eierdozen voor wormen), voegden de medicijnen toe en bestookten ze vervolgens met hitte.

De AI maakte foto's van elk afzonderlijk welletje en berekende een score voor elk welletje. Na de eerste ronde vonden ze 130 medicijnen die veelbelovend leken. Maar om er zeker van te zijn, herhaalden ze de test. Deze keer slaagden slechts 31 medicijnen voor de test twee keer. Dit waren de "superoverlevers".

Van Wormen naar Mensen

Het team stopte daar niet. Ze wilden weten of deze medicijnen de wormen daadwerkelijk een langer leven gaven, en niet alleen hielpen bij het overleven van een hittegolf. Ze namen de 31 winnaars en onderwierpen hen aan een langere levenslooptest. Ze ontdekten dat 18 van hen succesvol de levensduur van de wormen verlengden. Sommige van deze medicijnen waren verrassingen. Zo ontdekten ze dat bepaalde antibiotica (zoals ceftriaxone en tigecycline) en zelfs sommige medicijnen gebruikt voor epilepsie of hoge bloeddruk de wormen een langer leven konden geven.

Maar het meest opwindende deel was het controleren of deze medicijnen ook op mensen werkten. Ze namen de top zes medicijnen en testten deze op menselijke cellen die oud en moe werden (een staat die "senescentie" wordt genoemd). Ze ontdekten dat drie van de medicijnen — clemizole, isradipine en piperacilline — deze menselijke cellen konden helpen om jonger en gezonder te lijken en te functioneren zonder ze te doden. Dit suggereilt dat de "magie" van deze medicijnen mogelijk werkt over verschillende soorten heen, van piepkleine wormen tot ons.

Waarom dit ertoe doet

Het beste aan dit verhaal is de snelheid. Traditionele wormverouderingstests duren weken. Deze nieuwe methode, met hun AI-rechter en de hitteuitdaging, doet het werk in slechts twee dagen. Het is alsoam met de overstap van het kijken naar een film in slow motion naar het doorspoelen naar het einde om te zien hoe het afloopt. De onderzoekers lieten zien dat je hiervoor geen dure, geavanceerde machines nodig hebt; een standaard microscoop en wat slimme software zijn voldoende.

Hoewel ze niet hebben bewezen dat deze medicijnen het menselijk verouderingsproces morgen zullen stoppen, hebben ze wel aangetoond dat ze een krachtige nieuwe manier hebben gevonden om kandidaten te vinden. Ze vonden medicijnen die werken in wormen én ook menselijke cellen helpen, wat een enorme aanwijzing is dat ze verdere studie waard zijn. Het is een herinnering dat de sleutel tot het oplossen van een groot, traag probleem zoals veroudering soms ligt in het eerst een simpelere, snellere vraag te stellen: "Kun je de hitte overleven?" En dankzij een robotrechter kunnen we die vraag nu aan duizenden medicijnen tegelijk stellen.