Geroprotective drug discovery with an AI-enabled assay for heat resistance

Stellen Sie sich eine Welt vor, in der das Älterwerden nicht nur ein langsames Verblassen ist, sondern ein Prozess, den wir tatsächlich verlangsamen können, so als würde man die „Pause“-Taste bei einem Videospiel drücken. Wissenschaftler wissen schon lange, dass das Altern flexibel ist; es ist nicht in Stein gemeißelt. Sie haben entdeckt, dass winzige Würmer namens C. elegans viel länger leben können, wenn man ihre Gene manipuliert oder sie mit bestimmten Chemikalien füttert. Diese Idee ist das Herzstück der „Geroscience“ – dem Glauben, dass wir, wenn wir die eigentliche Ursache des Alterns behandeln, eine ganze Reihe von Krankheiten wie Herzproblemen oder Diabetes gleichzeitig verhindern könnten. Die große Frage ist: Wie finden wir die richtigen „Pause-Taste“-Medikamente? Normalerweise dauert das Testen dieser Medikamente ewig. Man muss die Würmer ihr ganzes Leben lang beobachten, was Wochen dauern kann, und man muss sie manuell kontrollieren, einen nach dem anderen, wie ein sehr geduldiger, aber erschöpfter Tierpfleger. Es ist langsam, langweilig und schwierig, dies für Tausende von Medikamenten gleichzeitig zu tun.

Hier kommt ein Team von Forschern ins Spiel, das beschlossen hat, die Sache zu beschleunigen, indem es einem Computer beibrachte, ein besserer Tierpfleger zu sein als jeder Mensch es könnte. Sie entwickelten ein intelligentes, KI-gestütztes System, das auf Würmer blickt und sofort weiß, ob sie am Leben und gesund sind oder ob sie den Geist aufgegeben haben, indem es einfach ihre Körperformen analysiert. Anstatt Wochen zu warten, um zu sehen, ob ein Wurm ein langes Leben führt, haben sie die Würmer einer Hitzewelle ausgesetzt. Wenn ein Medikament die Würmer gegen die Hitze widerstandsfähiger macht, erhält es eine hohe Punktzahl. Es stellt sich heraus, dass Würmer, die eine Hitzewelle überleben, im Allgemeinen auch ein längeres Leben führen. Durch die Verwendung dieses „Hitzetests“ und einer superschnellen KI-Kamera screente das Team fast 3.000 verschiedene Medikamente in nur wenigen Tagen. Sie fanden 31 Medikamente, die die Würmer hitzebeständig machten, und als sie diese Gewinner in längeren Tests überprüften, halfen 18 von ihnen den Würmern tatsächlich, länger zu leben. Noch cooler ist, dass einige dieser Medikamente auch halfen, menschliche Zellen in einer Petrischale jung und gesund zu halten. Es ist wie die Suche nach einer Abkürzung für das Altern, die sowohl bei winzigen Würmern als auch in menschlichen Zellen funktioniert – und das alles, noch bevor man seine Schulauszeit beendet hat.

Das Wurm-Workout und der Roboter-Richter

Den Alterungsforschung wie die Suche nach dem perfekten Treibstoff für ein Auto vorzustellen. Man möchte wissen, welcher Treibstoff den Motor länger und reibungsloser laufen lässt. Lange Zeit testeten Wissenschaftler dies, indem sie das Auto monatelang fuhren und beobachteten, wie weit es kam. Aber das dauert ewig. Die Forscher in dieser Arbeit entschieden sich für einen anderen Ansatz: Anstatt einer langen Roadtrip gaben sie den Autos einen plötzlichen, intensiven Bergaufstieg. Wenn das Auto den steilen, heißen Hügel bewältigt, ohne liegenzubleiben, ist es wahrscheinlich ein starkes Auto, das lange halten wird.

In der Welt der Würmer ist dieser „Bergaufstieg“ ein Hitzeschock. Die Wissenschaftler nahmen winzige Würmer und setzten sie einer Hitzewelle von 35 °C (95 °F) für 11 Stunden aus. Die meisten normalen Würmer würden sterben oder sehr krank werden. Aber wenn ein Wurm ein spezielles Medikament erhalten hätte, das ihn widerstandsfähiger macht, würde er die Hitze überstehen und sich erholen. Der knifflige Teil war das Zählen, wer überlebte. Normalerweise müssen Menschen die Würmer mit einer Nadel anstechen oder Licht darauf scheinen, um zu sehen, ob sie sich bewegen. Das ist langsam und ermüdend.

Um dies zu lösen, baute das Team einen KI-„Roboter-Richter“. Sie brachten einem Computer bei, Fotos der Würmer zu betrachten und anhand ihrer Körperhaltung zu erraten, ob sie lebendig oder tot sind. Lebendige Würmer sind wendig und gekrümmt, wie eine tanzende Schlange. Tote Würmer sind steif und gerade, wie ein Stock. Der Computer lernte, diesen Unterschied sofort zu erkennen. Sie nannten dies den „ShapeScore“. Es ist wie ein Schiedsrichter in einem Sportspiel, der in einem Bruchteil einer Sekunde erkennen kann, ob ein Spieler noch spielt oder ohnmächtig geworden ist, ohne ihn fragen zu müssen.

Die große Medikamentenjagd

Mit ihrem Roboter-Richter bereit, begab sich das Team auf eine massive Schatzsuche. Sie nahmen eine Bibliothek von 2.782 Medikamenten, die bereits von der FDA für andere Dinge zugelassen sind (wie Antibiotika oder Herzmedikamente), und fragten: „Welches von diesen macht Würmer hitzebeständig?“ Sie platzierten die Würmer in 96-Well-Platten (denken Sie an winzige Eierkartons für Würmer), fügten die Medikamente hinzu und beschossen sie dann mit Hitze.

Die KI machte von jedem einzelnen Well ein Foto und berechnete eine Punktzahl für jeden. Nach der ersten Runde fanden sie 130 Medikamente, die vielversprechend aussah. Um jedoch sicherzugehen, führten sie den Test erneut durch. Dieses Mal bestanden nur 31 Medikamente den Test zweimal. Dies waren die „Super-Überlebenden“.

Von Würmern zu Menschen

Das Team hörte dort nicht auf. Sie wollten wissen, ob diese Medikamente die Würmer tatsächlich länger leben ließen, und nicht nur die Hitzewelle überlebten. Sie nahmen die 31 Gewinner und unterzogen sie einem Langzeit-Lebenstest. Sie fanden heraus, dass 18 von ihnen erfolgreich die Lebensspanne der Würmer verlängerten. Einige dieser Medikamente waren Überraschungen. Zum Beispiel fanden sie, dass bestimmte Antibiotika (wie Ceftriaxon und Tigecyclin) und sogar einige Medikamente gegen Epilepsie oder Bluthochdruck die Würmer länger leben lassen konnten.

Aber der aufregendste Teil war die Überprüfung, ob diese Medikamente auch bei Menschen funktionieren. Sie nahmen die besten sechs Medikamente und testeten sie an menschlichen Zellen, die alt und müde wurden (ein Zustand, der als Seneszenz bezeichnet wird). Sie fanden heraus, dass drei der Medikamente – Clemizol, Isradipin und Piperacillin – diesen menschlichen Zellen helfen konnten, jünger und gesünder auszusehen und zu agieren, ohne sie zu töten. Dies deutet darauf an, dass die „Magie“ dieser Medikamente über verschiedene Arten hinweg funktionieren könnte, von winzigen Würmern bis hin zu uns.

Warum das wichtig ist

Das Beste an dieser Geschichte ist die Geschwindigkeit. Traditionelle Wurm-Alterungstests dauern Wochen. Diese neue Methode, mit ihrem KI-Richter und der Hitzeherausforderung, erledigt die Aufgabe in nur zwei Tagen. Es ist wie der Wechsel von der Zeitlupe zum Vorwärtsspulen, um das Ende zu sehen. Die Forscher zeigten, dass man keine teuren, komplizierten Maschinen braucht, um dies zu tun; ein Standardmikroskop und etwas kluge Software reichen aus.

Obwohl sie nicht bewiesen haben, dass diese Medikamente das menschliche Altern von morgen stoppen werden, zeigten sie einen kraftvollen neuen Weg, um Kandidaten zu finden. Sie fanden Medikamente, die bei Würmern wirken und auch menschlichen Zellen helfen, was ein großer Hinweis darauf ist, dass sie weiterer Untersuchung wert sind. Es ist eine Erinnerung daran, dass der Schlüssel zur Lösung eines großen, langsamen Problems wie dem Altern manchmal darin besteht, zuerst eine einfachere, schnellere Frage zu stellen: „Kannst du die Hitze überleben?“ Und dank eines Roboter-Richters können wir diese Frage nun Tausenden von Medikamenten gleichzeitig stellen.