Geroprotective drug discovery with an AI-enabled assay for heat resistance

想象一个这样的世界：变老不再是一个缓慢消逝的过程，而是一个我们可以实际减缓的过程，就像按下视频游戏的“暂停”键一样。科学家们早已知道，衰老是具有灵活性的；它并非一成不变。他们发现，通过调整基因或喂食某些化学物质，名为“秀丽隐杆线虫”（C. elegans）的小型蠕虫可以活得更久。这个理念是“老年科学学派”（geroscience）的核心——即如果我们针对衰老本身的根本原因进行治疗，我们或许能同时预防包括心脏问题或糖尿病在内的一系列疾病。大问题在于：我们如何找到正确的“暂停键”药物？通常，测试这些药物需要耗费极长时间。你必须观察蠕虫的整个生命周期，这可能需要数周时间，而且你必须逐一手动检查它们，就像一个非常有耐心但精疲力竭的动物园管理员一样。这种方式既慢又枯燥，且难以同时对成千上万种药物进行测试。

于是，一群研究人员决定通过教计算机成为比人类更优秀的“动物园管理员”来加速这一进程。他们构建了一个智能的、由人工智能驱动的系统，该系统可以通过分析蠕虫的体型，瞬间判断出它们是活着且健康，还是已经“断气”了。他们并没有等待数周来观察蠕虫是否长寿，而是向蠕虫发起了一场“热浪挑战”。如果某种药物能让蠕虫在热浪中变得更强韧，计算机就会给它们打高分。事实证明，在热浪中幸存下来的蠕虫通常寿命也更长。通过使用这种“热测试”和超快速的 AI 相机，他们在短短几天内就筛选了近 3,000 种不同的药物。他们发现了 31 种能让蠕虫“耐热”的药物，并且当他们在更长期的测试中检查这些优胜者时，发现其中 18 种确实延长了蠕虫的寿命。更酷的是，其中一些药物甚至能帮助人类细胞在培养皿中保持年轻和健康。这就像是找到了一个在微小蠕虫和人类细胞之间通用的衰老捷径，而且是在你吃完一顿学校午餐之前就完成了这项工作。

蠕虫锻炼与机器人裁判

把衰老研究想象成寻找汽车完美燃料的过程。你想知道哪种燃料能让引擎运行得更久、更顺畅。长期以来，科学家们通过驾驶汽车数月并观察其行驶距离来进行测试。但这太慢了。研究人员决定尝试一种不同的方法：与其进行一场漫长的公路旅行，不如给汽车来一次突然而剧烈的“爬坡”。如果汽车能应对陡峭且炎热的山坡而不熄火，那么它很可能是一辆经久耐用的好车。

在蠕虫的世界里，这种“爬坡”就是热冲击。科学家们将微小的蠕虫置于 35°C（95°F）的热浪中持续 11 小时。大多数正常的蠕虫会死亡或变得非常虚弱。但如果一只蠕虫服用了一种使其变得更强韧的特殊药物，它就能在热浪中幸存并恢复。难点在于统计谁活了下来。通常，人类必须用针刺或用光照射蠕虫来观察它们是否还在蠕动。这既慢又累。

为了解决这个问题，团队构建了一个 AI “机器人裁判”。他们教计算机观察蠕虫的照片，并通过分析它们的姿态来判断它们是生是死。活着的蠕虫是扭动且弯曲的，像跳舞的蛇；死去的蠕虫则是僵硬且笔直的，像一根木棒。计算机学会了瞬间识别这种差异。他们称之为“形状评分”（ShapeScore）。这就像体育比赛中的裁判，可以在瞬间判断一名球员是在继续比赛还是已经晕倒，而无需询问。

伟大的药物搜寻

有了准备就绪的机器人裁判，团队展开了一场大规模的寻宝行动。他们获取了一个包含 2,782 种已获 FDA 批准用于其他用途（如抗生素或心脏病药物）的药物库，并问道：“这些药物中，哪些能让蠕虫耐热？”他们将蠕虫放入 96 孔板中（可以想象成蠕虫的微型蛋托），加入药物，然后用热量轰击它们。

AI 对每一个孔位进行拍照，并为每个孔计算得分。在第一轮之后，他们发现了 130 种看起来很有前景的药物。但为了确保万无一失，他们再次进行了测试。这一次，只有 31 种药物通过了两次测试。这些就是“超级幸存者”。

从蠕虫到人类

团队并未止步于此。他们想知道这些药物是否真的能让蠕虫长寿，而不仅仅是能在热浪中幸存。他们拿这 31 种优胜者进行了长寿测试。结果发现，其中 18 种成功延长了蠕虫的寿命。其中一些药物令人惊喜。例如，他们发现某些抗生素（如头孢曲令和替格环素）甚至某些用于治疗癫痫或高血压的药物，都能让蠕虫活得更久。

但最令人兴奋的部分是检查这些药物是否对人类也有效。他们选取了前六名药物，并在处于“衰老状态”（一种被称为“衰老/senescence”的状态）的人类细胞上进行了测试。他们发现，其中三种药物——克莱米唑（clemizole）、异沙苯吡啶（isradipine）和哌拉西林（piperacillin）——可以帮助这些人类细胞在不被杀死的情况下，看起来和表现得更年轻。这表明，这些药物的“魔力”可能跨越不同物种，从微小的蠕虫到我们人类。

这为什么重要

这个故事最精彩的部分在于速度。传统的蠕虫衰老测试需要数周时间。而这种结合了 AI 裁判和热挑战的新方法，仅需两天即可完成任务。这就像是从观看慢动作电影切换到快进模式，直接看到结局。研究人员展示了你不需要昂贵且复杂的机器来做这件事；一台标准的显微镜和一些聪明的软件就足够了。

虽然他们并没有证明这些药物会在明天就阻止人类衰老，但他们展示了一种寻找候选药物的强大新方法。他们发现了一些既能在蠕虫身上起作用，又能帮助人类细胞的药物，这是一个巨大的信号，表明它们值得进一步研究。这提醒我们，有时，解决像衰老这样宏大且缓慢的问题，关键在于先问一个更简单、更快速的问题：“你能挺过热浪吗？”而多亏了机器人裁判，我们现在可以同时向成千上万种药物提出这个问题。