Cannabinoid receptor 1 activity promotes microbial dysbiosis by stimulating the oxygen-dependent expansion of Enterobacteriaceae

All'interno dell'intestino umano, un ecosistema vasto e intricato di batteri vive in un delicato equilibrio. Affinché questa comunità possa prosperare, l'ambiente deve rimanere quasi interamente privo di ossigeno, una condizione nota come anossia. Questo stato privo di ossigeno è mantenuto dalle cellule che rivestono l'intestino, le quali agiscono come una spugna, consumando ossigeno mentre elaborano i nutrienti. Questo consumo mantiene l'intestino buio e privo d'aria, una casa perfetta per i batteri benefici che odiano l'ossigeno e che aiutano a digerire il cibo e a proteggere il corpo. Quando questo equilibrio viene interrotto, l'ossigeno filtra nell'intestino, permettendo ad altri tipi di batteri — quelli che possono respirare l'ossigeno — di moltiplicarsi rapidamente. Questo cambiamento porta spesso all'infiammazione e alla malattia, uno stato che gli scienziati chiamano disbiosi. I ricercatori sanno da tempo che i segnali chimici del corpo stesso, specificamente un sistema che coinvolge molecole di grassi che regolano il dolore e l'appetito, giocano un ruolo nella salute intestinale. Tuttavia, il modo preciso in cui questi segnali interagiscono con i batteri e con i livelli di ossigeno nell'intestino è rimasto un mistero.

Uno studio recente condotto da ricercatori della University of South Carolina e della University of Texas a Austin ha scoperto un sorprendente legame tra questi segnali chimici e i livelli di ossigeno nell'intestino. Il team si è concentrato su un recettore specifico nel corpo chiamato CB1, che fa parte del sistema endocannabinoide. Sebbene questo sistema venga spesso discusso nel contesto del sollievo dal dolore o dell'appetito, i ricercatori hanno scoperto che quando il CB1 è iperattivo nel colon, provoca l'arresto del consumo efficiente di ossigeno da parte del rivestimento intestinale. Questo fallimento permette all'ossigeno di filtrare nel lume intestinale, creando un ambiente in cui i batteri dannosi possono prosperare. Lo studio suggerisce che questo meccanismo potrebbe essere un fattore chiave nello sviluppo delle malattie infiammatorie intestinali, come la malattia di Crohn, dove i pazienti mostrano spesso sia alti livelli di questi segnali chimici che una crescita eccessiva di specifici batteri.

Per investigare su questo, i ricercatori hanno utilizzato topi privi dei batteri specifici che si trovano solitamente nell'intestino umano. Hanno prima introdotto un ceppo comune e innocuo di Escherichia coli in questi topi. Successivamente, hanno somministrato un farmaco che blocca la degradazione di una molecola grassa naturale chiamata 2-arachidonoil glicerolo, o 2-AG. Questa molecola normalmente segnala attraverso il recettore CB1. Bloccando la sua degradazione, i ricercatori hanno aumentato efficacemente la quantità di 2-AG negli intestini dei topi, simulando uno stato di alta attività endocannabinoide. In soli dodici ore, i topi trattati con il farmaco hanno mostrato un'esplosione massiccia nel numero di batteri E. coli nelle loro feci. I batteri sono aumentati di ordini di grandezza, un livello di crescita che non si è verificato nei topi di controllo che hanno ricevuto un placebo innocuo.

Il team si è poi chiesto se questa crescita batterica fosse causata dai batteri che percepiscono direttamente la molecola grassa, o se fosse il risultato di cambiamenti nel corpo del topo stesso. Hanno testato questo utilizzando un ceppo mutante di batteri che non è in grado di percepire la molecola. I batteri sono cresciuti comunque in modo selvaggio, provando che l'effetto non era dovuto alla reazione dei batteri al segnale chimico. Invece, la crescita era guidata dai tessuti del topo stesso. Quando i ricercatori hanno bloccato il recettore CB1 nei topi, sia con un farmaco che utilizzando topi geneticamente modificati per non avere il recettore, l'esplosione batterica è cessata completamente. Ciò ha confermato che il recettore CB1 nell'animale ospite era il motore del cambiamento.

Scavando più a fondo, i ricercatori hanno esaminato cosa stesse accadendo all'interno delle cellule del colon del topo. Hanno scoperto che l'attivazione del recettore CB1 causava segni di stress nelle cellule e un calo nella loro produzione di energia. Nello specifico, i mitocondri delle cellule, che sono le centrali elettriche della cellula, iniziavano a malfunzionare. Questo malfunzionamento portava a una significativa diminuzione della quantità di energia che le cellule potevano produrre. Poiché le cellule non consumavano più ossigeno in modo efficiente per generare energia, l'ossigeno ha iniziato ad accumularsi e a diffondersi nell'intestino. Questo afflusso di ossigeno ha creato un nuovo ambiente che favoriva la crescita di E. coli e di altri batteri che possono respirare l'ossigeno. I ricercatori hanno confermato questo dimostrando che, quando bloccavano i geni specifici nei batteri che permettono loro di usare l'ossigeno, i batteri non riuscivano più a crescere anche quando il recettore CB1 del topo era attivo.

Lo studio ha anche esaminato cosa accade nei topi geneticamente predisposti a sviluppare l'infiammazione intestinale cronica, simile agli esseri umani con la malattia di Crohn. In questi topi suscettibili, la stessa attivazione del recettore CB1 ha portato a una perturbazione ancora più grave. I batteri non solo si sono moltiplicati nell'intestino, ma hanno anche invaso il tessuto che riveste l'intestino, causando un'infiammazione e un danno significativi. I ricercatori hanno scoperto che questo processo è stato accelerato quando il recettore CB1 era attivo, portando a un decorso della malattia più rapido e severo. Al contrario, quando hanno bloccato il recettore, l'infezione è stata contenuta e il danno tissutale è stato ridotto.

Queste scoperte sfidano la precedente comprensione secondo cui il sistema endocannabinoide è sempre protettivo contro l'infiammazione intestinale. Sebbene sia vero che, in alcuni contesti, aumentare questi segnali può aiutare a guarire l'intestino, questo studio mostra che in un intestino sano, un improvviso picco di attività può in realtà innescare le stesse condizioni che portano alla malattia. I ricercatori hanno dimostrato che l'attivazione del recettore CB1 interrompe il motore metabolico del rivestimento intestinale, trasformando una zona sicura e priva di ossigeno in un terreno fertile per batteri potenzialmente dannosi. Questa scoperta fornisce una nuova spiegazione al motivo per cui i pazienti con malattie infiammatorie intestinali presentano spesso alti livelli di questi segnali chimici e una crescita eccessiva di specifici batteri. Suggerisce che il sistema di segnalazione del corpo stesso, quando deregolato, può involontariamente sabotare il delicato equilibrio del microbioma intestinale, aprendo la strada a malattie croniche. Il lavoro evidenzia un'interazione complessa in cui un segnale destinato a regolare il corpo può, nelle condizioni sbagliate, innescare una reazione a catena che compromette l'intero ecosistema dell'intestino.