Cannabinoid receptor 1 activity promotes microbial dysbiosis by stimulating the oxygen-dependent expansion of Enterobacteriaceae

In de menselijke darm leeft een enorme en complexe ecosystemische gemeenschap van bacteriën in een delicaat evenwicht. Voor deze gemeenschap om te gedijen, moet de omgeving bijna volledig vrij zijn van zuurstof, een conditie die anoxie wordt genoemd. Deze zuurstofvrije staat wordt in stand gehouden door de cellen die de darm bekleden, die fungeren als een spons door zuurstof te verbruiken terwijl ze voedingsstoffen verwerken. Dit verbruik houdt de darm donker en luchtloos, een perfect thuis voor de gunstige, zuurstofmijdende bacteriën die helpen bij het verteren van voedsel en het lichaam beschermen. Wanneer dit evenwicht wordt verstoord, lekt er zuurstof in de darm, waardoor andere soorten bacteriën — die zuurstof kunnen inademen — snel kunnen vermenigvuldigen. Deze verschuiving leidt vaak tot ontsteking en ziekte, een toestand die wetenschappers dysbiose noemen. Onderzoekers weten al lang dat de eigen chemische signalen van het lichaam, specifiek een systeem dat betrokken is bij vetmoleculen die pijn en eetlust reguleren, een rol spelen bij de gezondheid van de darmen. Het precieze mechanisme waarmee deze signalen interageren met de bacteriën en de zuurstofniveaus in de darm is echter een mysterie gebleven.

Een nieuwe studie door onderzoekers van de University of South Carolina en de University of Texas at Austin heeft een verrassende link onthuld tussen deze chemische signalen en de zuurstofniveaus in de darm. Het team richtte zich op een specifieke receptor in het lichaam genaamd CB1, die deel uitmaakt van het endocannabinoïdesysteem. Ho ewel dit systeem vaak wordt besproken in de context van pijnverlichting of eetlust, ontdekten de onderzoekers dat wanneer CB1 overactief is in de dikke darm, het de bekleding van de darm ervoor zorgt om minder efficiënt zuurstof te verbruiken. Dit falen zorgt ervoor dat zuurstof in het darmlumen sijpelt, waardoor een omgeving ontstaat waarin schadelijke bacteriën kunnen floreren. De studie suggereert dat dit mechanisme een sleutelfactor kan zijn in de ontwikkeling van inflammatoire darmziekten, zoals de ziekte van Crohn, waarbij patiënten vaak zowel hoge niveaus van deze chemische signalen als een overgroei van specifieke bacteriën vertonen.

Om dit te onderzoeken, gebruikten de onderzoekers muizen die vrij waren van de specifieke bacteriën die gewoonlijk in de menselijke darm worden gevonden. Eerst introduceerden ze een veelvoorkomende, onschadelijke stam van Escherichia coli in deze muizen. Vervolgens bestuurden ze een medicijn dat de afbraak van een natuurlijk vetmolecuul genaamd 2-arachidonoylglycerol, of 2-AG, blokkeert. Dit molecuul signaleert normaal gesproken via de CB1-receptor. Door de afbraak ervan te blokkeren, verhoogden de onderzoekers effectief de hoeveelheid 2-AG in de darmen van de muizen, wat een toestand van hoge endocannabinoïde-activiteit simuleert. Binnen slechts twaalf uur vertoonden de behandelde muizen een enorme explosie in het aantal E. coli-bacteriën in hun ontlasting. De bacteriën namen met ordes van grootte toe, een niveau van groei dat niet voorkwam bij de controlegroep die een onschadelijke placebo ontving.

Het team vroeg zich vervolgens af of deze bacteriële groei werd veroorzaakt doordat de bacteriën het vetmolecuul direct waarnamen, of dat het een gevolg was van veranderingen in het eigen lichaam van de muis. Ze testten dit door een mutante stam bacteriën te gebruiken die het molecuul niet kunnen waarnemen. De bacteriën groeiden nog steeds ongecontroleerd, wat bewees dat het effect niet te wijten was aan de reactie van de bacteriën op het chemische signaal. In plaats daarvan werd de groei gedreven door de eigen weefsels van de muis. Wanneer de onderzoekers de CB1-receptor in de muizen blokkeerden, hetzij met een medicijn, hetzij door het gebruik van genetisch gemanipuleerde muizen die de receptor misten, stopte de bacteriële explosie volledig. Dit bevestigde dat de CB1-receptor in de gastheer het drijvende kracht achter de verandering was.

Bij een diepere analyse onderzochten de onderzoekers wat er gebeurde binnen de cellen van de dikke darm van de muis. Ze ontdekten dat het activeren van de CB1-receptor ervoor zorgde dat de cellen tekenen van stress vertoonden en een daling in hun energieproductie lieten zien. Specifiek begonnen de mitochondriën van de cellen, die de energiecentrales van de cel zijn, te functioneren met manieren. Deze defecten leidden tot een significante afname van de hoeveelheid energie die de cellen konden produceren. Omdat de cellen niet langer efficiënt zuurstof verbruikten om energie te genereren, begon zuurstof zich te accumuleren en in de darm te diffunderen. Deze instroom van zuurstof creëerde een nieuwe omgeving die de groei van E. coli en andere bacteriën die zuurstof kunnen inademen, bevorderde. De onderzoekers bevestigden dit door aan te tonen dat wanneer ze de specifieke genen in de bacteriën blokkeerden die hen in staat stellen zuurstof te gebruiken, de bacteriën niet meer konden groeien, zelfs niet wanneer de CB1-receptor van de muis actief was.

De studie keek ook naar wat er gebeurt in muizen die genetisch gevoelig zijn voor het ontwikkelen van chronische darmontsteking, vergelijkbaar met mensen met de ziekte van Crohn. In deze vatbare muizen leidde dezelfde activatie van de CB1-receptor tot een nog ernstigere verstoring. De bacteriën vermenigvuldigden zich niet alleen in de darm, maar drongen ook de weefsels van de darmwand binnen, wat leidde tot aanzienlijke ontsteking en schade. De onderzoekers vonden dat dit proces werd versneld wanneer de CB1-receptor actief was, wat leidde tot een sneller en ernstiger ziekteverloop. Omgekeerd, wanneer zij de receptor blokkeerden, werd de infectie ingedamd en de weefselschade verminderd.

Deze bevindingen dagen het eerdere begrip uit dat het endocannabinoïdesysteem altijd beschermend werkt tegen darmontsteking. Hoewel het waar is dat het in sommige contexten helpen kan genezen door deze signalen te verhogen, laat deze studie zien dat in een gezonde darm een plotselinge piek in activiteit juist de condities kan triggeren die leiden tot ziekte. De onderzoekers toonden aan dat de activatie van de CB1-receptor de metabole motor van de darmwand verstoort, waardoor een veilige, zuurstofvrije zone verandert in een broedplaats voor potentieel schadelijke bacteriën. Deze ontdekking biedt een nieuwe verklaring voor waarom patiënten met inflammatoire darmziekten vaak hoge niveaus van deze chemische signalen en een overgroei van specifiekiem specifieke bacteriën hebben. Het suggereert dat het eigen signaleringssysteem van het lichaam, wanneer het ontregeld is, onbedoeld het delicate evenwicht van het microbioom in de darm kan saboteren, wat de weg vrijmaakt voor chronische ziekte. Het werk benadrukt een complexe interactie waarbij een signaal bedoeld om het lichaam te reguleren, onder de verkeerde omstandigheden een kettingreactie kan triggeren die het hele ecosysteem van de darm in gevaar brengt.