Cannabinoid receptor 1 activity promotes microbial dysbiosis by stimulating the oxygen-dependent expansion of Enterobacteriaceae

Im Inneren des menschlichen Darms lebt ein riesiges und komplexes Ökosystem aus Bakterien in einem empfindlichen Gleichgewicht. Damit diese Gemeinschaft gedeihen kann, muss die Umgebung fast vollständig frei von Sauerstoff sein, ein Zustand, der als Anoxie bekannt ist. Dieser sauerstofffreie Zustand wird durch die Zellen auf der Darmwand aufrechterhalten, die wie ein Schwamm wirken, indem sie Sauerstoff verbrauchen, während sie Nährstoffe verarbeiten. Dieser Verbrauch hält den Darm dunkel und luftleer, ein perfektes Zuhause für die nützlichen, sauerstofffeindlichen Bakterien, die bei der Verdauung von Nahrung helfen und den Körper schützen. Wenn dieses Gleichgewicht gestört wird, gelangt Sauerstoff in den Darm, was es verschiedenen Arten von Bakterien ermöglicht – jenen, die Sauerstoff atmen können – sich rasant zu vermehren. Dieser Wandel führt oft zu Entzündungen und Krankheiten, einem Zustand, den Wissenschaftler als Dysbiose bezeichnen. Forscher wissen schon lange, dass die körpereigenen chemischen Signale, insbesondere ein System, das Fettsäuren umfasst, die Schmerz und Appetit regulieren, eine Rolle für die Darmgesundheit spielen. Die genaue Art und Weise, wie diese Signale mit den Bakterien und dem Sauerstoffgehalt im Darm interagieren, blieb jedoch ein Rätsel.

Eine neue Studie von Forschern der University of South Carolina und der University of Texas at Austin hat eine überraschende Verbindung zwischen diesen chemischen Signalen und dem Sauerstoffgehalt im Darm aufgedeckt. Das Team konzentrierte sich auf einen spezifischen Rezeptor im Körper namens CB1, der Teil des Endocannabinoid-Systems ist. Während dieses System oft im Zusammenhang mit Schmerzlinderung oder Appetit diskutiert wird, entdeckten die Forscher, dass eine Überaktivität von CB1 im Dickdarm dazu führt, dass die Auskleidung des Darms aufhört, Sauerstoff effizient zu verbrauchen. Dieses Versagen lässt Sauerstoff in das Darmlicht sickern und schafft so eine Umgebung, in der sich schädliche Bakterien prächtig entwickeln können. Die Studie legt nahe, dass dieser Mechanismus ein Schlüsselfaktor bei der Entstehung von entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn sein könnte, bei denen Patienten oft sowohl hohe Werte dieser chemischen Signale als als auch ein Übermaß an spezifischen Bakterien aufweisen.

Um dies zu untersuchen, verwendeten die Forscher Mäuse, die frei von den spezifischen Bakterien waren, die normalerweise im menschlichen Darm vorkommen. Zuerst führten sie einen häufigen, harmlosen Stamm von Escherichia coli in diese Mäuse ein. Dann verabreichten sie ein Medikament, das den Abbau eines natürlichen Fettsäuremoleküls namens 2-Arachidonoylglycerin oder 2-AG blockiert. Dieses Molekül signalisiert normalerweise über den CB1-Rezeptor. Durch die Blockierung seines Abbaus erhöhten die Forscher effektiv die Menge an 2-AG in den Mäuse-Därmen, was einen Zustand hoher Endocannabinoid-Aktivität simulierte. Innerhalb von nur zwölf Stunden zeigten die mit dem Medikament behandelten Mäuse eine massive Explosion der Anzahl der E. coli-Bakterien in ihrem Kot. Die Bakterien nahmen um Größenordnungen zu, ein Wachstumsniveau, das bei den Kontrollmäusen, die ein harmloses Placebo erhielten, nicht auftrat.

Das Team fragte sich dann, ob dieses Bakterienwachstum dadurch verursacht wurde, dass die Bakterien das Fettsäuremolekül direkt wahrnahmen, oder ob es das Ergebnis von Veränderungen im eigenen Körper der Maus war. Sie testeten dies, indem sie einen mutierten Bakterienstamm verwendeten, der das Molekül nicht wahrnehmen konnte. Die Bakterien wuchsen dennoch wild, was bewies, dass der Effekt nicht darauf beruhte, dass die Bakterien auf das chemische Signal reagierten. Stattdessen wurde das Wachstum durch das eigene Gewebe der Maus angetrieben. Als die Forscher den CB1-Rezeptor in den Mäusen blockierten, entweder mit einem Medikament oder durch die Verwendung von Mäusen, die genetisch so verändert wurden, dass ihnen der Rezeptor fehlte, stoppte die bakterielle Explosion vollständig. Dies bestätigte, dass der CB1-Rezeptor im Wirtsorganismus der Treiber der Veränderung war.

Bei tieferer Untersuchung untersuchten die Forscher, was in den Zellen des Mäusedickdarms geschah. Sie fanden heraus, dass die Aktivierung des CB1-Rezeptors dazu führte, dass die Zellen Anzeichen von Stress und einen Rückgang ihrer Energieproduktion zeigten. Speziell begannen die Mitochondrien der Zellen, die Kraftwerke der Zelle, Fehlfunktionen aufzuweisen. Diese Fehlfunktion führte zu einer signifikanten Verringerung der Menge an Energie, die die Zellen produzieren konnten. Da die Zellen den Sauerstoff nicht mehr effizient konsumierten, um Energie zu erzeugen, begann sich Sauerstoff anzuhäufen und in den Darm zu diffundieren. Dieser Zustrom von Sauerstoff schuf eine neue Umgebung, die das Wachstum von E. coli und anderen Bakterien begünstigte, die Sauerstoff atmen können. Die Forscher bestätigten dies, indem sie zeigten, dass, wenn sie die spezifischen Gene in den Bakterien blockierten, die es ihnen ermöglichen, Sauerstoff zu nutzen, die Bakterien nicht mehr wachsen konnten, selbst wenn der CB1-Rezeptor der Maus aktiv war.

Die Studie untersuchte auch, was passiert, wenn Mäuse genetisch anfällig für chronische Darmentzündungen sind, ähnlich wie Menschen mit Morbus Crohn. Bei diesen anfälligen Mäusen führte dieselbe Aktivierung des CB1-Rezeptors zu einer noch schwerwiegenderen Störung. Die Bakterien vermehrten sich nicht nur im Darm, sondern drangen auch in das Gewebe der Darmwand ein, was zu erheblichen Entzündungen und Schäden führte. Die Forscher fanden heraus, dass dieser Prozess beschleunigt wurde, wenn der CB1-Rezeptor aktiv war, was zu einem schnelleren und schwereren Krankheitsverlauf führte. Umgekehrt, als sie den Rezeptor blockierten, wurde die Infektion eingedämmt und der Gewebeschaden reduziert.

Diese Ergebnisse stellen das bisherige Verständnis infrage, dass das Endocannabinoid-System immer schützend gegen Darmentzündungen wirkt. Es ist zwar wahr, dass die Erhöhung dieser Signale in einigen Kontexten helfen kann, den Darm zu heilen, doch diese Studie zeigt, dass in einem gesunden Darm ein plötzlicher Anstieg der Aktivität tatsächlich genau die Bedingungen auslösen kann, die zu Krankheiten führen. Die Forscher demonstrierten, dass die Aktivierung des CB1-Rezeptors den metabolischen Motor der Darmwand stört und eine sichere, sauerstofffreie Zone in einen Brutkasten für potenziell schädliche Bakterien verwandelt. Diese Entdeckung liefert eine neue Erklärung dafür, warum Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen oft hohe Werte dieser chemischen Signale und ein Übermaß an bestimmten Bakterien aufweisen. Es deutet darauf hin, dass das körpereigene Signalsystem, wenn es fehlreguliert ist, unbeabsichtigt das empfindliche Gleichgewicht des Mikrobioms im Darm sabotiert und den Weg für chronische Krankheiten ebnet. Die Arbeit unterstreicht ein komplexes Zusammenspiel, bei dem ein Signal, das dazu bestimmt ist, den Körper zu regulieren, unter den falschen Bedingungen eine Kettenreaktion auslösen kann, die das gesamte Ökosystem des Darms gefährdet.