Cannabinoid receptor 1 activity promotes microbial dysbiosis by stimulating the oxygen-dependent expansion of Enterobacteriaceae
这项研究表明，通过 CB1 受体进行的内源性大麻素信号传导会破坏结肠黏膜代谢和氧稳态，从而刺激肠杆菌科细菌的氧依赖性扩张，并加剧肠道炎症。
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在人类肠道内部，一个庞大且复杂的细菌生态系统正处于微妙的平衡之中。为了让这个群体繁荣发展，环境必须几乎完全处于无氧状态，这种状态被称为缺氧（anoxia）。这种无氧状态由肠道衬里的细胞维持，它们就像海绵一样，通过处理营养物质来消耗氧气。这种消耗作用使肠道保持黑暗且无空气的状态，为那些有助于消化食物并保护身体的有益的、厌氧的细菌提供了一个完美的家园。当这种平衡被打破时，氧气会渗入肠道，导致不同类型的细菌——即那些能够呼吸氧气的细菌——大量繁殖。这种转变通常会导致炎症和疾病，科学家称之为菌群失调（dysbiosis）。研究人员早已知道，人体自身的化学信号，特别是涉及调节疼痛和食欲的脂肪分子系统，在肠道健康中发挥着作用。然而，这些信号究竟是如何与细菌以及肠道中的氧气水平相互作用的，一直是一个谜。
南卡罗来纳大学和德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员开展的一项新研究，揭示了这些化学信号与肠道氧气水平之间令人惊讶的联系。该团队专注于人体内一个被称为 CB1 的特定受体，它是内源性大麻素系统的一部分。虽然该系统经常在缓解疼痛或调节食欲的背景下被讨论，但研究人员发现，当结肠中的 CB1 过度活跃时，会导致肠道衬里停止高效消耗氧气。这种功能失效使得氧气渗入肠腔，创造了一个让有害细菌茁壮成长的环境。研究表明，这一机制可能是开发炎症性肠病（如克罗恩病）的关键因素，在这些疾病中，患者通常表现出高水平的此类化学信号以及特定细菌的过度生长。
为了对此进行调查，研究人员使用了不含人类肠道中常见特定细菌的小鼠。他们首先向这些小鼠引入了一种常见的、无害的的大肠杆菌（Escherichia coli）菌株。然后，他们施用了一种阻断天然脂肪分子——即 2-单酰甘油（2-AG）分解的药物。这种分子通常通过 CB1 受体传递信号。通过阻断其分解，研究人员有效地增加了小鼠肠道内的 2-AG 含量，模拟了高内源性大麻素活性的状态。在短短十二小时内，接受药物处理的小鼠粪便中大肠杆菌的数量出现了大规模爆发。细菌增加了数个数量级，而这种增长水平在接受无害安慰剂的对照组小鼠身上并未发生。
随后，团队询问这种细菌增长是由细菌直接感知脂肪分子引起的，还是由于小鼠自身身体的变化引起的。他们通过使用一种无法感知该分子的突变细菌进行了测试。这些细菌仍然疯狂生长，证明了这种效应并非由于细菌对化学信号的反应。相反，这种增长是由动物自身的组织驱动的。当研究人员使用药物或利用基因工程技术缺失该受体的实验鼠来阻断小鼠体内的 CB1 受体时，细菌的爆发完全停止了。这证实了宿主动物体内的 CB1 受体才是变化的驱动者。
通过进一步挖掘，研究人员检查了小鼠结肠细胞内部的情况。他们发现，激活 CB1 受体会导致细胞出现应激迹象并导致能量生产下降。具体而言，细胞的线粒体（即细胞的“发电厂”）开始出现功能障碍。这种功能障碍导致细胞能够产生的能量显著减少。由于细胞不再能高效地通过消耗氧气来产生能量，氧气开始积累并扩散到肠道中。这种氧气的涌入创造了一个有利于大肠杆菌和其他能够呼吸氧气的细菌生长的环境。研究人员通过展示：当阻断了允许细菌利用氧气的特定基因时，即使在小鼠 CB1 受体活跃的情况下，细菌也无法生长，从而证实了这一点。
研究还观察了在那些遗传易患慢性肠道炎症（类似于人类克罗恩病）的小鼠身上发生了什么。在这些易感小鼠中，同样的 CB1 受体激活导致了更为严重的破坏。细菌不仅在肠道内大量繁殖，还侵入了肠道衬里的组织，引起了显著的炎症和损伤。研究人员发现，当 CB1 受体活跃时，这一过程会被加速，导致病情进展更快且更严重。相反，当他们阻断该受体时，感染得到了控制，组织损伤也减少了。
这些发现挑战了此前认为内源性大麻素系统总是对肠道炎症具有保护作用的理解。虽然在某些情况下，增加这些信号确实有助于愈合肠道，但这项研究表明，在健康的肠道中，一次突发的信号激增实际上会触发导致疾病发生的条件。研究人员证明，激活 CB1 受体会破坏肠道衬里的代谢引擎，将一个安全的无氧区域变成一个可能有害细菌的滋生地。这一发现为为什么炎症性肠病患者通常具有高水平的此类化学信号和特定细菌过度生长提供了一个新的解释。它表明，当失调时，身体自身的信号系统会无意中破坏肠道微生物群的微妙平衡，从而为慢性疾病铺平道路。这项工作强调了一种复杂的相互作用：一个旨在调节身体的信号，在错误的情况下，可能会引发一系列连锁反应，从而损害整个肠道生态系统。
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