Cannabinoid receptor 1 activity promotes microbial dysbiosis by stimulating the oxygen-dependent expansion of Enterobacteriaceae

À l'intérieur de l'intestin humain, un écosystème de bactéries vaste et complexe vit dans un équilibre délicat. Pour que cette communauté puisse prospérer, l'environnement doit rester presque entièrement dépourvu d'oxygène, une condition connue sous le nom d'anoxie. Cet état sans oxygène est maintenu par les cellules qui tapissent l'intestin, lesquelles agissent comme une éponge en consommant l'oxygène lorsqu'elles traitent les nutriments. Cette consommation maintient l'intestin sombre et sans air, un habitat parfait pour les bactéries bénéfiques qui détestent l'oxygène et qui aident à digérer la nourriture et à protéger le corps. Lorsque cet équilibre est rompu, l'oxygène s'infiltre dans l'intestin, permettant à d'autres types de bactéries — celles qui peuvent respirer l'oxygène — de se multiplier rapidement. Ce changement entraîne souvent une inflammation et des maladies, un état que les scientifiques appellent dysbiose. Les chercheurs savent depuis longtemps que les propres signaux chimiques du corps, plus précisément un système impliquant des molécules grasses qui régulent la douleur et l'appétit, jouent un rôle dans la santé intestinale. Cependant, la manière précise dont ces signaux interagissent avec les bactéries et les niveaux d'oxygène dans l'intestin est restée un mystère.

Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Université de Caroline du Sud et de l'Université du Texas à Austin a mis au jour un lien surprenant entre ces signaux chimiques et les niveaux d'oxygène dans l'intestin. L'équipe s'est concentrée sur un récepteur spécifique dans le corps appelé CB1, qui fait partie du système endocannabinoïde. Bien que ce système soit souvent évoqué dans le contexte du soulagement de la douleur ou de l'appétit, les chercheurs ont découvert que lorsque le CB1 est hyperactif dans le côlon, il empêche le revêtement de l'intestin de consommer l'oxygène efficacement. Ce dysfonctionnement permet à l'oxygène de s'infiltrer dans la lumière intestinale, créant un environnement où des bactéries nocives peuvent prospérer. L'étude suggère que ce mécanisme pourrait être un facteur clé dans le développement des maladies inflammatoires de l'intestin, telles que la maladie de Crohn, où les patients présentent souvent à la fois des niveaux élevés de ces signaux chimiques et une prolifération de certaines bactéries.

Pour étudier cela, les chercheurs ont utilisé des souris exemptes des bactéries spécifiques que l'on trouve habituellement dans l'intestin humain. Ils ont d'abord introduit une souche commune et inoffensive d'Escherichia coli dans ces souris. Ensuite, ils ont administré un médicament qui bloque la décomposition d'une molécule grasse naturelle appelée 2-arachidonoylglycérol, ou 2-AG. Cette molécule signale normalement via le récepteur CB1. En bloquant sa décomposition, les chercheurs ont effectivement augmenté la quantité de 2-AG dans l'intestin des souris, simulant un état de haute activité endocannabinoïde. En seulement douze heures, les souris traitées avec le médicament ont montré une explosion massive du nombre de bactéries E. coli dans leurs selles. Les bactéries ont augmenté de plusieurs ordres de grandeur, un niveau de croissance qui ne s'est pas produit chez les souris témoins qui ont reçu un placebo inoffensif.

L'équipe a ensuite cherché à savoir si cette croissance bactérienne était causée par les bactéries détectant directement la molécule grasse, ou s'il s'agissait d'un résultat des changements dans le propre corps de la souris. Ils ont testé cela en utilisant une souche mutante de bactéries incapable de détecter la molécule. Les bactéries ont tout de même poussé de manière démesurée, prouvant que l'effet n'était pas dû à la réaction des bactéries au signal chimique. Au lieu de cela, la croissance était pilotée par les propres tissus de la souris. Lorsque les chercheurs ont bloqué le récepteur CB1 chez les souris, soit avec un médicament, soit en utilisant des souris génétiquement modifiées pour ne pas posséder le récepteur, l'explosion bactérienne s'est complètement arrêtée. Cela a confirmé que le récepteur CB1 de l'hôte animal était le moteur du changement.

En creusant plus profondément, les chercheurs ont examiné ce qui se passait à l'intérieur des cellules du côlon de la souris. Ils ont découvert que l'activation du récepteur CB1 provoquait des signes de stress cellulaire et une chute de la production d'énergie. Plus précisément, les mitochondries des cellules, qui sont les centrales énergétiques de la cellule, commençaient à dysfonctionner. Ce dysfonctionnement entraînait une diminution significative de la quantité d'énergie que les cellules pouvaient produire. Comme les cellules ne consommaient plus l'oxygène efficacement pour générer de l'énergie, l'oxygène a commencé à s'accumuler et à diffuser dans l'intestin. Cet afflux d'oxygène a créé un nouvel environnement favorable à la croissance d'E. coli et d'autres bactéries capables de respirer l'oxygène. Les chercheurs ont confirmé cela en montrant que lorsqu'ils bloquaient les gènes spécifiques des bactéries qui leur permettent d'utiliser l'oxygène, les bactéries ne pouvaient plus croître même lorsque le récepteur CB1 de la souris était actif.

L'étude a également examiné ce qui se passe chez les souris génétiquement prédisposées à développer une inflammation intestinale chronique, similaire aux humains souffrant de la maladie de Crohn. Chez ces souris sensibles, l'activation du même récepteur CB1 entraînait une perturbation encore plus grave. Les bactéries ne se sont pas contentées de se multiplier dans l'intestin, elles ont également envahi le tissu tapissant l'intestin, provoquant une inflammation et des dommages importants. Les chercheurs ont constaté que ce processus était accéléré lorsque le récepteur CB1 était actif, entraînant un cours de la maladie plus rapide et plus sévère. Inversement, lorsqu'ils ont bloqué le récepteur, l'infection a été contenue et les dommages tissulaires ont été réduits.

Ces conclusions remettent en question la compréhension précédente selon laquelle le système endocannabinoïde est toujours protecteur contre l'inflammation intestinale. S'il est vrai que, dans certains contextes, l'augmentation de ces signaux peut aider à guérir l'intestin, cette étude montre qu'en un intestin sain, un pic soudain d'activité peut en réalité déclencher les conditions mêmes qui mènent à la maladie. Les chercheurs ont démontré que l'activation du récepteur CB1 perturbe le moteur métabolique du revêtement intestinal, transformant une zone sûre et sans oxygène en un terrain fertile pour des bactéries potentiellement nocives. Cette découverte fournit une nouvelle explication à la raison pour laquelle les patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin présentent souvent des niveaux élevés de ces signaux chimiques et une prolifération de certaines bactéries. Cela suggère que le propre système de signalisation du corps, lorsqu'il est dérégulé, peut par inadvertance saboter l'équilibre délicat du microbiote intestinal, ouvrant la voie à des maladies chroniques. Ce travail met en lumière une interaction complexe où un signal destiné à réguler le corps peut, dans de mauvaises conditions, déclencher une réaction en chaîne qui compromet l'écosystème entier de l'intestin.